張璐希，程云章，黃陳，張明偉,李凱

(1.上海理工大學(xué) 上海介入醫(yī)療器械工程技術(shù)研究中心，上海 200093；2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院胃腸外科，上海 200025)

引言

胃腫瘤作為發(fā)病率和病死率居于前列的消化道腫瘤疾病，對(duì)其進(jìn)行術(shù)前影像學(xué)檢查,精準(zhǔn)評(píng)估胃腫瘤的良惡性及分期至關(guān)重要。臨床上主要依靠上提取消化道造影、超聲胃鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)等圖像中的形態(tài)學(xué)特征，來鑒別胃腫瘤的良惡性及分期，輔助醫(yī)生制定個(gè)體化治療方案。但因醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)差異，在診斷上存在一定的主觀性[1]。隨著腫瘤診療模式開始向精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像中形態(tài)學(xué)指標(biāo)的主觀判斷已無法完成腫瘤的精準(zhǔn)量化。影像組學(xué)通過提取腫瘤的高通量特征，將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換成高維數(shù)據(jù)，通過系統(tǒng)化分析，提取出關(guān)鍵信息來評(píng)估惡性腫瘤分期、良性腫瘤危險(xiǎn)因素分級(jí)、腫瘤異質(zhì)性、腫瘤分子生物分型，設(shè)計(jì)精準(zhǔn)化治療方案[2-4]，更加符合精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展趨勢(shì)[5]。本文就影像組學(xué)在胃腫瘤的鑒別診斷、轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)、病理學(xué)研究及術(shù)后療效評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，評(píng)價(jià)其優(yōu)勢(shì)及局限性，并對(duì)影像組學(xué)在胃腫瘤診療的應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

1 胃腫瘤影像組學(xué)的研究流程

影像組學(xué)流程主要包括：原始影像數(shù)據(jù)獲取、圖像感興趣區(qū)(ROI)分割(見圖1)、定量特征的提取和篩選、模型建立及臨床應(yīng)用。其中ROI的精確分割是獲取準(zhǔn)確特征值的關(guān)鍵，也是影響胃腫瘤影像組學(xué)精度的重要因素。目前對(duì)胃腫瘤ROI的分割方式有：軟件自動(dòng)化分割、經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師手動(dòng)勾畫和利用半自動(dòng)化軟件選擇。手動(dòng)勾畫方式對(duì)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的依賴度高、費(fèi)時(shí)費(fèi)力。軟件自動(dòng)化分割工作效率高，但分割效果差，無法做到對(duì)腫瘤邊界的精準(zhǔn)勾畫。半自動(dòng)分割技術(shù)(例如3D-Slicer軟件)綜合前兩種方法的優(yōu)點(diǎn)，在機(jī)器完成大部分勾畫工作后，研究者只需對(duì)少量腫瘤邊界進(jìn)行部分修改。

圖1 胃癌病灶勾畫示意圖Fig.1 Sketch of gastric cancer lesions

胃腫瘤的影像組學(xué)特征數(shù)據(jù)主要包括影像強(qiáng)度(腫瘤的大小、直徑的標(biāo)準(zhǔn)差、能量等，約40余種)、影像形態(tài)(腫瘤的密度、體積等，約30余種)、影像紋理(包括灰度、熵值、共生矩陣特征等，約200余種)、影像高階特征(包括邊界、粘面自由比值，約300余種)等。對(duì)胃腫瘤三維ROI進(jìn)行影像組學(xué)特征提取，并根據(jù)影像組學(xué)特征建立胃腫瘤評(píng)價(jià)模型，可輔助醫(yī)生決策。隨著人工智能技術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用，通過機(jī)器學(xué)習(xí)建立胃腫瘤影像組學(xué)的精確診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)模型取得了長(zhǎng)足發(fā)展[6]。

2 影像組學(xué)在臨床研究中的進(jìn)展

2.1 影像組學(xué)用于胃腫瘤鑒別診斷的研究進(jìn)展

胃部惡性腫瘤主要包括胃癌、胃淋巴瘤和胃惡性間質(zhì)瘤，三者在臨床及影像學(xué)表現(xiàn)上存在一定的重疊，但治療方案卻不盡相同，術(shù)前精確診斷至關(guān)重要。鄧嬌等[7]回顧性研究28例原發(fā)性胃淋巴瘤患者和43例Borrmann Ⅳ型胃癌患者的增強(qiáng)CT影像，提取影像組學(xué)特征，同時(shí)組入胃周脂肪浸潤(rùn)、胃壁柔軟度、黏膜白線征及腹水臨床征象，建立影像組學(xué)模型。研究結(jié)果顯示，影像組學(xué)模型的敏感性(93.00%)、特異性(96.40%)、AUC(0.964)均高于CT征象模型，具有更優(yōu)的準(zhǔn)確性。同期也有研究[8]證實(shí)，在影像組學(xué)模型中納入患者臨床信息，有助于提高胃腫瘤診斷的準(zhǔn)確性。Sun等[9]通過觀察經(jīng)術(shù)后證實(shí)為胃癌和胃間質(zhì)瘤的CT增強(qiáng)圖像，建立臨床主觀CT征象模型、放射組學(xué)模型及兩者組合診斷模型，發(fā)現(xiàn)組合診斷模型的AUC值(0.903)、特異性(93.33%)和準(zhǔn)確性(86.00%)均為最高。上述研究表明，影像組學(xué)特征結(jié)合臨床特征可以更全面地評(píng)估腫瘤信息，能夠顯著提高診斷準(zhǔn)確性，且穩(wěn)定性較好，可輔助臨床診斷。

以上研究均采取門靜脈期CT圖像進(jìn)行紋理特征提取，不同期相的紋理特征在胃腫瘤鑒別診斷方面的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性顯著不同。相關(guān)研究[10]結(jié)果顯示，動(dòng)脈期紋理特征，在鑒別胃腸道腫瘤和胃淋巴瘤、胃淋巴瘤和腺癌中效果顯著；靜脈期紋理特征在鑒別腺癌和胃腸道腫瘤、預(yù)測(cè)腺癌分級(jí)中準(zhǔn)確性較高?？偨Y(jié)見表1。

表1 胃腫瘤鑒別診斷研究文獻(xiàn)總結(jié)

2.2 影像組學(xué)用于胃癌分期及轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展

精準(zhǔn)分期可對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)治療，提高患者生存質(zhì)量。常用的胃癌分期為美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)的TNM分期系統(tǒng)，其主要描述原發(fā)腫瘤的浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)受累范圍，及是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前胃癌分期的主要成像方式是EUS，需引進(jìn)影像組學(xué)新方法來無創(chuàng)地評(píng)估腫瘤分期[11]，改善臨床決策。

中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)建議T3期及以上患者行術(shù)前新輔助化療，精準(zhǔn)評(píng)估患者T分期，有助于制定精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療方案。有報(bào)道[12]根據(jù)紋理分析發(fā)現(xiàn)，大量的表觀擴(kuò)散系數(shù)直方圖參數(shù)在不同T階段間存在顯著差異。Wang等[13]探討CT放射組學(xué)在鑒別T2和T3/4期胃癌中的價(jià)值，采用類內(nèi)相關(guān)系數(shù)篩選特征并構(gòu)建隨機(jī)森林影像組學(xué)模型，結(jié)果顯示，動(dòng)脈期模型準(zhǔn)確率較高，為75.40%～84.10%。以上研究表明，影像組學(xué)模型可為T期病理鑒別提供潛在價(jià)值。

對(duì)于胃癌N分期患者，準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對(duì)于確定手術(shù)及輔助化療方案至關(guān)重要。如Gao等[14]觀察分析463例行根治性胃癌切除術(shù)患者的CT增強(qiáng)圖像預(yù)測(cè)早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，提取859個(gè)影像組學(xué)特征，利用最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator ，Lasso)方法進(jìn)行篩選降維，同時(shí)結(jié)合CT顯示的淋巴結(jié)狀態(tài)構(gòu)建模型。研究結(jié)果顯示，在訓(xùn)練組和測(cè)試組AUC分別為0.91、0.89，模型具有良好的穩(wěn)定性，該研究表明影像組學(xué)可以預(yù)測(cè)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為個(gè)體化治療方案提供指導(dǎo)意見。

腹膜轉(zhuǎn)移是常見的胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是導(dǎo)致胃癌患者死亡的主要原因之一，精確術(shù)前診斷可以輔助制定治療決策。Dong等[15]應(yīng)用影像組學(xué)列線圖方法行晚期胃癌患者隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移的術(shù)前診斷。通過勾畫原發(fā)腫瘤(RS1)和腹膜區(qū)(RS2)兩個(gè)ROI區(qū)域，利用Lasso logistic回歸篩選放射組學(xué)特征，以列線圖可視化顯示，訓(xùn)練組AUC最高達(dá)0.958。該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了腹膜區(qū)的表型特征對(duì)胃癌轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)具有增益價(jià)值。

目前對(duì)胃癌的研究多數(shù)是基于單源CT圖像，而能譜CT成像作為一項(xiàng)新技術(shù)，可以融合圖像、碘基質(zhì)圖等[16-17]，提供包含更多腫瘤微環(huán)境的信息，為胃癌分期預(yù)測(cè)提供新思路[18-19]。Chen等[20]通過分析DECT衍生120 kV混合能量圖像及碘攝取圖像(IU)，構(gòu)建了基于R_IU、R_MIX及組合特征的隨機(jī)森林影像組學(xué)模型，預(yù)測(cè)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移。結(jié)果顯示，相較于傳統(tǒng)的影像組學(xué)模型，基于碘攝取圖像的影像組學(xué)模型結(jié)果最優(yōu)(AUC=0.981)。因此，雙能CT可獲取更豐富的腫瘤異質(zhì)性信息，預(yù)測(cè)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于增強(qiáng)CT。上述研究表明，影像組學(xué)模型有望成為評(píng)估胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的非侵入性工具，為胃癌患者提供更優(yōu)的預(yù)后判斷。

2.3 影像組學(xué)應(yīng)用于胃癌組織病理學(xué)的研究進(jìn)展

胃癌組織病理學(xué)特征主要包括分化程度、Lauren分型等，臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)為胃鏡活檢，但活檢具有局限性和有創(chuàng)性。近年來，已有研究證明影像組學(xué)特征可作為非侵入性成像生物標(biāo)記物反映腫瘤異質(zhì)性，從而預(yù)測(cè)組織病理學(xué)特征[21]。寸紅麗等[22]納入109例胃癌患者的CT圖像，篩選出最具意義的特征參數(shù)構(gòu)建模型，證實(shí)影像組學(xué)特征對(duì)診斷胃癌分化程度具有一定的應(yīng)用價(jià)值。Wang等[23]利用放射組學(xué)列線圖區(qū)分胃癌Lauren分型，納入不同特征構(gòu)建多種模型，結(jié)果顯示，放射組學(xué)列線圖的AUC、敏感度、準(zhǔn)確度均最高，是目前較準(zhǔn)確、高效的Lauren分型的無創(chuàng)預(yù)測(cè)工具。上述研究表明，影像組學(xué)模型可作為胃癌組織病理學(xué)預(yù)測(cè)的輔助方法，進(jìn)一步幫助合理制定個(gè)體化診療方案。

隨著人工智能技術(shù)的快速發(fā)展，學(xué)者們開始關(guān)注于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)研究。其中，一方面是利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提取深度學(xué)習(xí)特征，與手工影像特征相結(jié)合，構(gòu)建深度影像組學(xué)模型，實(shí)現(xiàn)疾病預(yù)測(cè)。如Sun等[24]預(yù)測(cè)胃癌漿膜浸潤(rùn)程度，采集深度特征和放射組學(xué)特征，分別構(gòu)建臨床特征模型、放射組學(xué)特征模型、深度特征模型和聯(lián)合臨床及放射組學(xué)特征的列線圖，結(jié)果顯示，放射組學(xué)列線圖的診斷準(zhǔn)確性最高，深度學(xué)習(xí)模型診斷準(zhǔn)確性略低于放射組學(xué)列線圖，但也可有效識(shí)別胃癌漿膜侵犯。有研究[25]融合深度學(xué)習(xí)放射組學(xué)特征預(yù)測(cè)胃癌Ki-67的表達(dá)水平，聯(lián)合模型診斷效果優(yōu)于僅包含影像組學(xué)標(biāo)簽的模型，有助于提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。

另一方面是利用端到端的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)自動(dòng)實(shí)現(xiàn)深度特征提取完成疾病預(yù)測(cè)。Jiang等[26]首次提出基于CT圖像采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)腫瘤間質(zhì)環(huán)境進(jìn)行無創(chuàng)評(píng)估。該研究使用數(shù)據(jù)增強(qiáng)技術(shù)彌補(bǔ)數(shù)據(jù)量少的缺點(diǎn)，降低過擬合風(fēng)險(xiǎn)，提高了腫瘤間質(zhì)分類的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，同時(shí)深度特征被證實(shí)是胃癌切除術(shù)后輔助化療預(yù)后及生存期的預(yù)測(cè)因子，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)90%。上述研究結(jié)果對(duì)于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化影像組學(xué)研究具有較大意義?？偨Y(jié)見表2。

表2 胃癌組織病理學(xué)研究文獻(xiàn)總結(jié)

2.4 影像組學(xué)用于胃癌療效評(píng)價(jià)及預(yù)后預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展

目前胃癌主要治療方式為根治性手術(shù)聯(lián)合輔助治療，如免疫治療、靶向治療、放療、新輔助化療等。由于患者耐受性及對(duì)治療方式的接受度不同，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況，對(duì)制定個(gè)性化治療方案至關(guān)重要[27]。

Giganti等[28]報(bào)道了基于MDCT圖像的紋理特征與胃癌患者總生存期的相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)最大HU值、偏度、均方根、能量、熵和平均絕對(duì)偏差與較差預(yù)后顯著相關(guān)，證實(shí)紋理特征可以有效改善胃癌風(fēng)險(xiǎn)分層多因素預(yù)后模型的性能。同樣，有研究[29-30]基于胃癌CT圖像構(gòu)建影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)患者生存期，結(jié)果顯示，相較于TNM分期和臨床特征模型，放射組學(xué)模型可以更好地預(yù)測(cè)患者的遠(yuǎn)期生存。

早期胃癌患者在不進(jìn)行化療的情況下仍有較好的預(yù)后，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者需要系統(tǒng)化療而非手術(shù)切除。多數(shù)研究[31-34]主要聚焦于進(jìn)展期胃癌CT圖像，利用影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)患者對(duì)新輔助化療(NAC)的反應(yīng)。Shin等[35]使用帶有懲罰的最小絕對(duì)收縮和選擇算子的Cox回歸建立影像組學(xué)模型，預(yù)測(cè)局部進(jìn)展期胃癌無復(fù)發(fā)生存期(RFS)預(yù)后情況，結(jié)果顯示具有良好的RFS預(yù)測(cè)效果，優(yōu)于臨床模型。影像組學(xué)可為進(jìn)展期胃癌患者術(shù)前治療決策提供客觀、準(zhǔn)確的臨床信息，且無需任何侵入性操作。Zhang等[36]建立了一種殘差卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)胃癌患者的總生存期(overall survival, OS)，并與臨床特征模型和放射組學(xué)模型進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，深度學(xué)習(xí)模型的預(yù)測(cè)能力最優(yōu)。相較于其他研究，此模型通過加入數(shù)據(jù)增強(qiáng)和殘差網(wǎng)絡(luò)，減少了數(shù)據(jù)過擬合，提高了深度學(xué)習(xí)模型的魯棒性及預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

3 胃腫瘤影像組學(xué)研究的挑戰(zhàn)與對(duì)策

影像組學(xué)是一門多領(lǐng)域融合的新興技術(shù)，仍有較多問題等待解決。首先是研究方法的標(biāo)準(zhǔn)化，在圖像獲取時(shí)，采集設(shè)備、圖像預(yù)處理方法、ROI分割閾值設(shè)置及機(jī)器學(xué)習(xí)算法選擇等不同，均會(huì)對(duì)圖像質(zhì)量產(chǎn)生影響。例如胃腫瘤ROI勾畫方法尚無技術(shù)上的統(tǒng)一，導(dǎo)致研究結(jié)果的可重復(fù)性及準(zhǔn)確性降低；不同采集儀器的造影劑濃度、掃描參數(shù)設(shè)置及噪聲指數(shù)等遵循不同標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致影像組學(xué)模型的不穩(wěn)定性增加[37]。對(duì)圖像獲取、圖像預(yù)處理、ROI勾畫、相關(guān)特征的選擇等步驟進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，有助于提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。此外，胃腫瘤的放射組學(xué)特征與腫瘤異質(zhì)性間雖無直接聯(lián)系，但放射組學(xué)特征與胃腫瘤患者病理信息的有無相關(guān)性研究尚待進(jìn)一步探索。影像組學(xué)在胃腫瘤研究方面多是回顧性、單中心研究，受限于樣本量不足，容易造成數(shù)據(jù)過擬合，未來應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)建立共享數(shù)據(jù)庫(kù)，推動(dòng)胃腫瘤影像組學(xué)快速發(fā)展[38]

4 展望

影像組學(xué)是大數(shù)據(jù)技術(shù)與醫(yī)學(xué)影像輔助診斷的有機(jī)融合，可以充分挖掘醫(yī)學(xué)圖像中肉眼無法發(fā)現(xiàn)的潛在信息。在胃腫瘤臨床研究中，影像組學(xué)通過提取腫瘤區(qū)域影像強(qiáng)度、形態(tài)、紋理、高階特征等，結(jié)合臨床、病理信息建立模型，從而更有效地評(píng)估整個(gè)腫瘤區(qū)域與其周圍組織的差異，反映腫瘤時(shí)間及空間異質(zhì)性，以此完成胃腫瘤的鑒別診斷、轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)、病理學(xué)研究及術(shù)后療效評(píng)價(jià)。胃癌影像組學(xué)已取得初步發(fā)展，未來將通過多中心臨床研究[39]挖掘反映胃腫瘤異質(zhì)性的通用特征，開發(fā)針對(duì)不同胃腫瘤的通用影像組學(xué)計(jì)算機(jī)軟件，完成對(duì)高度復(fù)雜、信息量龐大的醫(yī)學(xué)圖像的數(shù)據(jù)挖掘，為傳統(tǒng)活檢提供影像補(bǔ)充信息，更好地輔助臨床醫(yī)生完成高精度診斷，減少放射影像科醫(yī)師的工作強(qiáng)度。后續(xù)研究中，實(shí)現(xiàn)對(duì)影像學(xué)特征識(shí)別的統(tǒng)一化、標(biāo)準(zhǔn)化，將是影像組學(xué)在胃腫瘤領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。