孫海燕

(煙臺毓璜頂醫(yī)院，山東 煙臺 264000)

痛風和高尿酸血癥是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病和糖尿病的獨立危險因素，也是早死的獨立預測因素[1]。阿司匹林對尿酸排泄具有矛盾的雙重作用[2-3]，與阿司匹林劑量有直接關系，當日劑量低于2～3 g·d-1[4-6]時，減少尿酸排泄，但更高劑量促進尿酸排泄。用于預防心血管事件的小劑量阿司匹林會增加痛風患者的血尿酸水平和痛風發(fā)作率[6]。但也有臨床試驗表明小劑量阿司匹林對血尿酸沒有影響[7-8]，因此需要進一步的驗證。

自發(fā)呈報是目前世界上最主要的藥品不良反應監(jiān)測方法，而采用適當?shù)男盘柾诰蚣夹g對不良反應自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫進行風險信號挖掘，可以有效地評價藥物上市后臨床應用的安全性。本研究基于美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫對阿司匹林相關的痛風和高尿酸血癥的不良反應信號進行挖掘和研究，從藥品不良事件的角度研究阿司匹林對痛風和高尿酸血癥的影響，以期為阿司匹林臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來源于美國FDA公眾健康項目(Open-FDA)數(shù)據(jù)庫OpenVigil 2.1-MedDRA-v24(data 2004Q1-2021Q3)。 OpenVigil 是FAERS提供的在線數(shù)據(jù)分析工具，通過 OpenFDA API 可提取 FAERS 數(shù)據(jù)，用于訪問 FDA 藥物事件數(shù)據(jù)庫，并具有額外的 OpenFDA 藥物映射和重復檢測功能。OpenVigil 可以實現(xiàn)以單個/多個目標藥品搜索得出所有藥品不良反應的不相稱測定分析結果，也可單獨分析某一特定藥品不良反應的不相稱測定分析結果。

1.2 數(shù)據(jù)提取 本研究限定的不良事件(adverse events，AE)上報時間為2004年1月1日—2021年9月30日。限定目標藥物通用名(Generic name)為“acetylsalicylic acid”或“aspirin”。不良事件報告限定為上述藥品分別與痛風相關的“gouty arthritis”或“gout”或“gouty tophus”；高尿酸血癥相關的“hyperuricaemia”或“hyperuricosuria”。用首選語對 AE 報告進行限定。

1.4 風險信號檢測標準 風險信號檢測標準設置為：①報告數(shù)≥3；②ROR 的95%CI下限>1。

2 結果

2.1 風險信號分析 通過檢索和篩選，2004年1月1日—2021年9月30日期間在Open-FDA數(shù)據(jù)庫中的阿司匹林AE中痛風的報告數(shù)總計625人合計865人次，高尿酸血癥的報告數(shù)總計90人合計141人次，其中阿司匹林AE中高尿酸血癥合并痛風為7例，對以阿司匹林為首要懷疑/次要懷疑藥品/合并藥品或相互作用的痛風和高尿酸血癥報告的事件進行信號分析，其ROR 的95%CI下限均>1，均為AE陽性信號。

AE報告中男性多于女性，但女性信號強度高于男性；主要發(fā)生年齡在45歲以上，但18～44歲年齡組信號強度更高，高尿酸血癥AE報告中45～64和65～74年齡組非AE陽性信號，具體見表1～2。

表1 痛風信號分析結果

表2 高尿酸血癥信號分析結果

2.2 AE中阿司匹林用量 痛風和高尿酸血癥報告中已知用量均為小于100 mg·d-1用量為主，無大于2 g·d-1的報告，具體見表3。

表3 AE與阿司匹林日劑量

3 討論

阿司匹林引起痛風和高尿酸血癥均為AE陽性信號，但不是強陽性信號[11]，且阿司匹林誘發(fā)痛風信號強度高于高尿酸血癥。阿司匹林藥品說明書提及低劑量的阿司匹林減少尿酸排泄，可誘發(fā)痛風，但未提及高尿酸血癥，因此高尿酸血癥為新的風險信號。

高尿酸血癥是痛風發(fā)作的重要基礎，痛風患者在其發(fā)病過程中在某一階段有高尿酸血癥表現(xiàn)，但部分患者急性發(fā)作時血尿酸不高。綜合AE的報告例數(shù)，研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林的相關痛風AE報告要遠遠大于高尿酸血癥，同時有高尿酸血癥和痛風的AE為7例，說明阿司匹林相關的高尿酸血癥與痛風發(fā)作可能為2個獨立的AE，二者無相關性。

研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林相關的痛風和高尿酸血癥AE中，男性數(shù)量遠遠大于女性，但信號強度女性高于男性，說明阿司匹林相關痛風和高尿酸血癥不良信號女性相關性更高，這不排除男性較女性痛風發(fā)病率[12]和高尿酸血癥發(fā)病率更高有關。

研究中發(fā)現(xiàn)，在阿司匹林相關的痛風和高尿酸血癥AE中，報告的患者主要年齡群為≥45歲的患者，18～44歲患者數(shù)量較少，這可能與該年齡組應用阿司匹林人群數(shù)量較少有關，但信號強度最高，因此該年齡組患者服用阿司匹林發(fā)生痛風和高尿酸血癥不良事件相關性更高。

在研究中納入的阿司匹林相關的625例痛風和90例高尿酸血癥報告中日劑量均小于2 000 mg，已知的用藥劑量主要為≤100 mg·d-1，這與阿司匹林用于心腦血管疾病的治療和預防劑量主要為75～150 mg·d-1有關，阿司匹林腸溶片規(guī)格多為75、81、100 mg/片，均符合小劑量阿司匹林的標準，未見大劑量阿司匹林相關的痛風和高尿酸血癥AE，進一步驗證了小劑量阿司匹林可能誘發(fā)痛風和高尿酸血癥。

本研究利用OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報系統(tǒng)，覆蓋人群廣，數(shù)據(jù)庫容量大，但存在一定的局限性：①所用方法為比例失衡法，可能出現(xiàn)假陽性，不良反應信號僅代表可能的相關性；②該數(shù)據(jù)庫提供信息有限，未提及相關不良事件中合并用藥的情況，以及患者原發(fā)病情況，無法進行關聯(lián)性評價。上述局限性可能造成研究結果存在偏差。

4 結論

基于信號挖掘方法對阿司匹林相關痛風和高尿酸血癥的AE信號進行全面分析，發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林是誘發(fā)痛風和高尿酸血癥風險信號，建議對服用小劑量阿司匹林的痛風患者進行血尿酸監(jiān)測，同時使用和調(diào)整降尿酸治療的劑量。阿司匹林誘發(fā)痛風信號強度高于高尿酸血癥，二者可能為2個獨立的AE，無相關性。阿司匹林相關痛風和高尿酸血癥女性信號強度高于男性，18～44歲年齡組人群信號強度高于其他年齡組，因此女性和18～44歲服用小劑量阿司匹林應低嘌呤飲食，注意監(jiān)測血尿酸和痛風發(fā)作。