周思淇，喬路遙，王格格，潘欣，李天培，易守琴，唐震宇

TRPM7基因?yàn)殛P(guān)島型肌萎縮側(cè)索硬化-帕金森綜合征-癡呆復(fù)合征(Guam-ALS-PDC)的易感基因，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，現(xiàn)將我院收治的1例報(bào)道如下。

1 病例患者，男，49歲，大專文化，因“肢體乏力伴雙下肢行走不穩(wěn)6年”于2021年9月9日入院?；颊咦栽V于6年前開(kāi)始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)肢體乏力，以雙下肢明顯。主要表現(xiàn)為雙下肢行走不穩(wěn)、行走不協(xié)調(diào)、不靈活，行走緩慢，步距增寬，并有胸腰背部酸脹不適，久坐時(shí)及身體前傾時(shí)感腰背部無(wú)力難以支撐，肢體無(wú)明顯肌肉萎縮及肌肉跳動(dòng)。無(wú)飲水嗆咳、吞咽困難及口齒不清，無(wú)眼球運(yùn)動(dòng)障礙、復(fù)視，無(wú)肢體麻木、震顫等，無(wú)記憶力及性格改變，大小便正常，體重?zé)o減輕。未予特殊處理，上述不適癥狀逐漸加重。既往無(wú)特殊病史，否認(rèn)傳染病及毒物、放射物接觸史，否認(rèn)遺傳病史，家中無(wú)類似病史。入院查體：神清，對(duì)答切題，無(wú)失語(yǔ)，理解力、自知力、記憶力、計(jì)算力、定向力正常。表情呆板，兩眼球運(yùn)動(dòng)自如，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏。構(gòu)音清楚，咽反射正常，伸舌居中，未見(jiàn)萎縮及舌顫。深淺感覺(jué)未見(jiàn)明顯異常。四肢肌力Ⅴ-級(jí)，肌張力正常。全身肌肉未見(jiàn)肌萎縮及肥大。閉目難立征陰性。噘嘴反射陽(yáng)性，下頜反射亢進(jìn)。四肢腱反射對(duì)稱亢進(jìn)。雙側(cè)Babinski征陰性，步態(tài)寬，腦膜刺激征陰性。血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、血中葉酸、維生素B12水平、凝血功能、輸血四項(xiàng)、乙肝六項(xiàng)、尿常規(guī)及大便常規(guī)等檢查均未見(jiàn)異常。頭顱MRI+腦血管成像未見(jiàn)明顯異常。頸椎+胸椎+腰椎MRI及頸椎、腰椎CT+骨三維成像示部分椎間盤輕度突出，脊髓未見(jiàn)異常。常規(guī)EMG及雙下肢體感誘發(fā)電位未見(jiàn)明顯異常。常規(guī)ECG正常。MMSE評(píng)分30分，畫鐘測(cè)驗(yàn)評(píng)分4分，日常生活活動(dòng)能力量表評(píng)分20分。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)基因SCA1、2、3、6、7、8、10、12、17 型均為陰性；Friedreich基因TTC數(shù)目為9, 未達(dá)到 Friedreich 共濟(jì)失調(diào)診斷標(biāo)準(zhǔn)(TTC數(shù)目>66)；DRPLA基因CAG數(shù)目為16，尚未達(dá)到齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮(DRPLA)診斷標(biāo)準(zhǔn)(CAG數(shù)目>49)。進(jìn)行肌萎縮側(cè)索硬化相關(guān)基因測(cè)序(圖1)示患者存在TRPM7基因雜合突變：c.2395A>G (p.S799G)的雜合核苷酸變異；患者母親及其兒子該位點(diǎn)存在異常變異，患者父親該位點(diǎn)為野生型。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、輔助檢查及基因檢測(cè)，考慮診斷為Guam-ALS-PDC。在骨科予椎間盤阻滯+關(guān)節(jié)突阻滯術(shù)緩解腰背部疼痛，我科予以改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，患者腰背部疼痛好轉(zhuǎn)，但肢體無(wú)力及行走不穩(wěn)無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，予以出院。近期門診隨訪，患者認(rèn)知功能無(wú)明顯下降，無(wú)肌萎縮，但肢體仍感乏力、行動(dòng)遲緩、精細(xì)靈活動(dòng)作差等。

圖1 患者及其母親、兒子、父親的基因檢測(cè)結(jié)果 A：患者存在c.2395A>G雜合突變； B：患者母親存在c.2395A>G雜合突變； C：患者兒子存在c.2395A>G雜合突變； D：患者父親顯示野生型(箭頭示突變位點(diǎn))

2 討論Guam-ALS-PDC是一種見(jiàn)于關(guān)島、新幾內(nèi)亞等西太平洋沿岸地區(qū)的地區(qū)性神經(jīng)變性疾病。病理改變主要有雙側(cè)對(duì)稱的大腦皮質(zhì)萎縮，以額葉及額顳葉最明顯，在大腦皮質(zhì)、海馬、顳葉及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)有廣泛神經(jīng)元脫失和神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成，有tau蛋白沉積等[1]。該病確切病因不明，調(diào)查發(fā)現(xiàn)遺傳和環(huán)境共同影響起重要作用[2]。Guam-ALS-PDC的家族持續(xù)高患病率表明一些基因異?？赡苁瞧浒l(fā)病機(jī)制的主要因素。但篩查家族性肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、Alzheimer’s病、帕金森病等相關(guān)基因，都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與Guam-ALS-PDC異常有關(guān)的聯(lián)系。研究[3]發(fā)現(xiàn)，TRPM7是該病的易感基因，TRPM7屬于瞬時(shí)受體電位褪黑素 (TRPM) 通道家族。易感基因是指不會(huì)直接導(dǎo)致疾病，但在有利環(huán)境中會(huì)導(dǎo)致易感性。研究[4]表明TRPM7 在調(diào)節(jié) Ca2+、Mg2+和微量金屬的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)水平方面起著核心作用并且參與調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能，包括缺氧性神經(jīng)元死亡、對(duì)血管壁損傷、肌動(dòng)球蛋白收縮性等，所以TRPM7 通道功能和表達(dá)的差異會(huì)導(dǎo)致各種神經(jīng)元疾病。 除此之外環(huán)境因素也極為重要，主要有礦物代謝異常學(xué)說(shuō)和蘇鐵毒性學(xué)說(shuō)[5]。礦物代謝異常學(xué)說(shuō)是指Guam-ALS-PDC 高發(fā)地區(qū)的土壤及飲用水中鈣、鎂、鋁指標(biāo)異常，可導(dǎo)致體內(nèi)甚至CNS無(wú)機(jī)鹽代謝紊亂，可阻斷神經(jīng)元軸索傳遞，導(dǎo)致形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)。蘇鐵毒性學(xué)說(shuō)是指Guam-ALS-PDC 高發(fā)地區(qū)有食用蘇鐵樹(shù)種子的習(xí)慣，種子中蘇鐵苷(cycasin)是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，可引發(fā)相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

Guam-ALS-PDC多中年以后發(fā)病，起病隱匿，進(jìn)展緩慢，可由ALS、帕金森綜合征、進(jìn)行性癡呆三部分組成。目前ALS-PDC主要是臨床診斷[6]，依據(jù)4個(gè)主要臨床特征:(1)具有類似帕金森綜合征的表現(xiàn)，如運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直或震顫，也可以步態(tài)障礙首發(fā)，但對(duì)多巴類藥物治療無(wú)效；(2)進(jìn)行性癡呆癥狀，近記憶減退為主，空間、時(shí)間定向力障礙，性格及行為發(fā)生變化等；(3)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)元神經(jīng)病癥狀，如肌肉萎縮、反射亢進(jìn)、舌肌震顫等類似ALS的表現(xiàn)，EMG可見(jiàn)明顯異常；(4)出現(xiàn)特征性線性視網(wǎng)膜色素上皮變性。本病常首先表現(xiàn)為Guam-ALS或Guam-PDC，多年后才表現(xiàn)為Guam-ALS-PDC綜合體，故后者早期診斷困難。ALS-PDC 臨床表現(xiàn)復(fù)雜，需注意鑒別。

本例患者入院后主要臨床表現(xiàn)為肢體無(wú)力及行走不穩(wěn)，活動(dòng)不靈活；神經(jīng)系統(tǒng)查體示表情呆板、動(dòng)作遲緩、噘嘴反射陽(yáng)性、下頜反射亢進(jìn)、步態(tài)寬、四肢腱反射對(duì)稱亢進(jìn)等陽(yáng)性體征。綜上可知該患者有帕金森相關(guān)癥狀、上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損、共濟(jì)失調(diào)等表現(xiàn)。本例初步診斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、遺傳性共濟(jì)失調(diào)、多系統(tǒng)萎縮等診斷，需做進(jìn)一步鑒別。入院后完善頭顱MRI、脊椎MRI及EMG后未見(jiàn)有意義的異常。為進(jìn)一步明確診斷，遂行基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果示患者脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)基因、Friedreich共濟(jì)失調(diào)基因、DRPLA基因均為陰性，ALS相關(guān)基因顯示TRPM7基因雜合突變，該基因相關(guān)疾病為常染色體顯性遺傳，為ALS-PDC的易感基因。補(bǔ)測(cè)患者父親、母親、兒子基因分析示患者母親、兒子均出現(xiàn)TRPM7基因雜合突變，但患者母親及兒子暫無(wú)明顯臨床表現(xiàn)。本例患者起病至今的疾病表現(xiàn)不完全典型，無(wú)典型癡呆癥狀，并且EMG無(wú)明顯異常，目前的癥狀可能處于發(fā)病早期狀態(tài)，不排除病情逐漸發(fā)展可能，結(jié)合其臨床癥狀及基因檢測(cè)結(jié)果，故考慮診斷Guam-ALS-PDC。該病病因不明確，考慮為遺傳與環(huán)境雙重影響。本例患者已明確易感基因，可考慮是否受環(huán)境因素影響，如土壤及飲用水中鈣、鎂、鋁指標(biāo)異?；虍惓ｏ嬍沉?xí)慣等使其發(fā)揮易感性而致病，可進(jìn)一步行生活環(huán)境及行為習(xí)慣調(diào)查等。

本病目前無(wú)特殊治療，主要以左旋多巴制劑改善運(yùn)動(dòng)功能、改善認(rèn)知功能、補(bǔ)充維生素、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、康復(fù)理療等對(duì)癥治療為主，但療效及預(yù)后差。TRPM7基因突變導(dǎo)致Guam-ALS-PDC表型國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道，且國(guó)內(nèi)外尚缺乏關(guān)于該疾病治療和預(yù)后的研究。希望通過(guò)本病例的基因結(jié)果、藥物療效、病情評(píng)估及預(yù)后為Guam-ALS-PDC提供重要的臨床參考。本例患者及其家屬病情均需要隨訪密切觀察，并擴(kuò)大家系調(diào)查。