王華婷，俞采妮，康媛源，李丹

（浙江大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310058）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害生命健康。近年來(lái)，隨著生活水平的提高，我國(guó)男性PCa患病和死亡人數(shù)呈明顯上升趨勢(shì)。PCa細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)通常依賴于雄激素，而雄激素受體（androgen receptor，AR）信號(hào)通路對(duì)絕大多數(shù)PCa的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要[1]。目前晚期PCa的主要治療方法是手術(shù)、藥物去勢(shì)或使用AR拮抗劑的雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT）。雖然ADT能在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，控制腫瘤的發(fā)展進(jìn)程，但在長(zhǎng)期ADT治療后會(huì)出現(xiàn)代謝異常、認(rèn)知能力下降和心血管疾病等問(wèn)題，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量[2]。中西醫(yī)聯(lián)合治療PCa在我國(guó)被廣泛采用，其中中藥的作用主要是減輕患者ADT治療后的不良反應(yīng)，延緩雄激素依賴性前列腺癌向去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）發(fā)展[3]。一種包含8味中藥的中藥復(fù)方PC-SPES曾經(jīng)在PCa治療中作為替代療法備受關(guān)注，1996年Botanic Lab將其作為保健品引入美國(guó)市場(chǎng)，但由于PC-SPES的穩(wěn)定性和安全性問(wèn)題于2002年撤市。隨后結(jié)合臨床療效、毒性和副作用對(duì)PC-SPES進(jìn)行改良得到了更好的中藥復(fù)方，如PC-SPES II[4]、川龍抑癌湯[5]等。前列消癥湯是一種常用的PCa中醫(yī)輔助治療藥物，其主要成分為生薏苡仁、炙黃芪和黃精等。臨床研究表明，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用前列消癥湯能降低患者體內(nèi)前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平[6]，減輕患者排尿困難、血尿和尿痛等癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。此外，多項(xiàng)臨床研究表明使用中藥制劑鴉膽子油乳注射劑相較于對(duì)照組（僅ADT治療）能明顯降低患者的PSA水平，改善臨床癥狀[7]。但是由于中藥方的成分復(fù)雜、作用機(jī)制不明、治療劑量大等問(wèn)題，限制了中藥在抗腫瘤治療中的應(yīng)用。相比之下，研究中藥提取物，明確其成分的作用機(jī)制，有助于進(jìn)一步規(guī)范和完善中藥在抗腫瘤治療中的應(yīng)用，也有助于以天然產(chǎn)物為源頭的藥物開(kāi)發(fā)。

AR在PCa的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。AR是核轉(zhuǎn)錄因子中類固醇激素受體家族的成員，是一種配體依賴型的反式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白[8]。大量研究表明，在PCa病例中，AR大多呈現(xiàn)持續(xù)的高表達(dá)狀態(tài)。AR的高表達(dá)與癌細(xì)胞的增殖和侵襲密切相關(guān)。近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥研究的深入，越來(lái)越多的中藥單體被發(fā)現(xiàn)能夠在拮抗AR方面發(fā)揮直接或間接的作用，即使是對(duì)于AR陰性的PCa細(xì)胞，也有中藥單體表現(xiàn)出較好的抑制增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲作用和促進(jìn)凋亡作用。本文以中藥單體的作用機(jī)制與AR及其信號(hào)通路的相關(guān)性為主線，系統(tǒng)歸納總結(jié)了近幾年研究報(bào)道的能夠治療PCa的中藥單體，為相關(guān)研究提供參考（見(jiàn)圖1）。

圖1 中藥單體在前列腺癌治療中的作用機(jī)制分類Figure 1 Classified mechanisms of traditional Chinese medicine monomers in treating prostate cancer

1 雄激素受體依賴

目前臨床常用ADT阻止AR的激活來(lái)達(dá)到治療PCa的目的，但對(duì)于CRPC來(lái)說(shuō)，ADT難以發(fā)揮作用。AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)只需少量雄激素，甚至可以繞開(kāi)雄激素，通過(guò)其他方式使AR激活。但在去勢(shì)抵抗的過(guò)程中AR仍是各個(gè)信號(hào)通路與PCa相聯(lián)系的樞紐。部分中藥單體可以通過(guò)直接或間接的方式抑制AR及其轉(zhuǎn)錄因子活性，從而影響和控制PCa的發(fā)生和發(fā)展。

1.1 作用于雄激素受體經(jīng)典信號(hào)通路

在AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，AR與熱休克蛋白（hot shock protein，HSP）結(jié)合時(shí)，AR以非活性狀態(tài)存在。當(dāng)AR與睪酮或睪酮活性代謝物5α-二氫睪酮（5α-dihydrotestosterone，5α-DHT）結(jié)合后，被激活的AR解離HSP，與輔因子蛋白結(jié)合，形成二聚體，在細(xì)胞核內(nèi)與DNA雄激素響應(yīng)元件（androgen response element，ARE）結(jié)合，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄程序[8]，從而調(diào)控靶蛋白[如PSA、跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）、前列腺跨膜雄激素誘導(dǎo)蛋白1（prostate transmembrane protein，androgen induced1，PMEPA1）等]的表達(dá)。而部分抗PCa的相關(guān)中藥單體能在上述多個(gè)環(huán)節(jié)起到抑制作用。

1.1.1 降低雄激素受體的表達(dá)水平細(xì)胞中AR自身的表達(dá)量的多少是AR經(jīng)典信號(hào)通路能否被激活及激活程度的重要條件，而一些中藥單體能夠通過(guò)各種途徑降低AR的表達(dá)水平。劉彼得等[9]對(duì)AR的表達(dá)水平研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素（triptolide）能降低AR的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平。雷公藤甲素不易溶于水，其口服具有較高的生物利用度，大鼠和狗灌胃的生物利用度分別為63.9% ～ 72.1%和75.0%[10]。盡管雷公藤甲素被發(fā)現(xiàn)具有較好的抗腫瘤活性，但由于其對(duì)人體多個(gè)器官產(chǎn)生毒性，極大限制了在臨床上的應(yīng)用，目前研究方向主要是結(jié)構(gòu)改造和制劑研究。Chiu等[11]的研究表明，木犀草素（luteolin）以劑量和時(shí)間依賴性方式降低AR的mRNA水平和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，顯著抑制AR高表達(dá)的LNCaP人PCa細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，但對(duì)缺乏AR的PCa細(xì)胞PC-3和DU145較不敏感。Jang等[12]也觀察到紫草素（shikonin）能降低人PCa細(xì)胞LNCaP和22RV1中AR的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平。但紫草素在體內(nèi)代謝較慢，半衰期較長(zhǎng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，SD大鼠靜脈給予紫草素5 mg · kg-1后消除半衰期為（630.7±124.9）min。此外，和厚樸酚（honokiol）[13]也能降低AR蛋白質(zhì)表達(dá)水平。

1.1.2 促進(jìn)雄激素受體降解AR是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵一環(huán)，如果AR被降解，后續(xù)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)將無(wú)法進(jìn)行。在細(xì)胞質(zhì)中，AR的配體結(jié)合域與HSP90和HSP70相結(jié)合形成較穩(wěn)定的異質(zhì)復(fù)合體，不易被蛋白酶體降解，但當(dāng)AR與HSP的相互作用被破壞時(shí)，結(jié)合減少，AR則容易被降解。He等[14]的研究顯示，臭椿酮（ailanthone）可能通過(guò)破壞AR與其分子伴侶HSP90和HSP70的相互作用來(lái)誘導(dǎo)AR降解。但是一項(xiàng)亞急性毒性研究顯示，臭椿酮（2.5 mg · kg-1，持續(xù)28天）會(huì)引起脂肪性肝炎、脾腫大、胃腸道黏膜損傷和生殖系統(tǒng)異常等問(wèn)題[15]。Gibbs等[16]的研究表明蘿卜硫素（sulforaphane）可增強(qiáng)HSP90乙?；?，從而抑制其與AR的相互作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)木犀草素[11]、小檗堿（berberine）[17]、大黃素（emodin）[18]均可影響AR和HSP90的結(jié)合，導(dǎo)致AR的降解。此外，小檗堿還可以誘導(dǎo)AR及AR剪接變體蛋白的降解；而大黃素可增加AR與鼠雙微體2（murine double minute 2，MDM2）的結(jié)合，誘導(dǎo)AR通過(guò)蛋白酶體途徑以配體非依賴方式降解。

1.1.3 抑制雄激素受體核轉(zhuǎn)位研究表明，許多中藥單體能夠抑制AR進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而影響AR的轉(zhuǎn)錄活性。朱要輝等[19]發(fā)現(xiàn)和厚樸酚能夠抑制合成雄激素美曲勃龍（R1881）誘導(dǎo)的LNCaP和C4-2細(xì)胞中AR的核轉(zhuǎn)位。但和厚樸酚經(jīng)口給藥后，只有較少的吸收，并且吸收后的和厚樸酚會(huì)被葡萄糖醛酸化，只有1%的給藥劑量以游離形式存在，約90%會(huì)迅速?gòu)募S便和尿液中排出[20]。Li等[17]的研究證明，小檗堿可以抑制AR的核轉(zhuǎn)位，同時(shí)降低AR轉(zhuǎn)錄的活性。趙一俊等[21]的研究證明，大黃素可通過(guò)抑制AR核轉(zhuǎn)位來(lái)抑制雄激素依賴的AR反式激活，導(dǎo)致AR下游相關(guān)蛋白表達(dá)量的下降。葡萄糖醛酸化是大黃素口服生物利用度低的主要原因。大黃素經(jīng)口給藥后迅速經(jīng)歷Ⅱ相代謝形成其葡醛酸苷，因此體內(nèi)幾乎檢測(cè)不到大黃素的母體形式[22]。此外，大黃素是大黃的主要毒性成分，其毒性問(wèn)題也不容忽視。Zhu等[23]的研究顯示，水飛薊素（silymarin）作用于LNCaP細(xì)胞時(shí)，總AR表達(dá)量不變而核內(nèi)AR水平下降，這表明水飛薊素同樣抑制了AR的核轉(zhuǎn)位。

1.1.4 降低雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性進(jìn)入細(xì)胞后，AR的轉(zhuǎn)錄活性是影響后續(xù)靶基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)程度的關(guān)鍵。韓洋洋[24]的研究提出，雷公藤甲素能顯著抑制AR結(jié)合到PSA啟動(dòng)子以及RNA聚合酶Ⅱ（RNA polymerase II，RNA pol II）上，從而抑制AR轉(zhuǎn)錄活性，這可能是通過(guò)周期蛋白依賴性激酶7/著色性干皮病B組途徑抑制AR S515的磷酸化實(shí)現(xiàn)的。Xu等[25]的研究表明，隱丹參酮（cryptotanshinone）可以通過(guò)阻止LNCaP細(xì)胞中AR的氨基末端/羧基末端（N/C）相互作用和與輔因子的絡(luò)合物的形成，降低AR的轉(zhuǎn)錄活性。李天雨[26]的研究結(jié)果顯示，異甘草素（isoliquiritigenin）可激活醛酮還原酶AKR1C2，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)雄激素的代謝，從而抑制AR轉(zhuǎn)錄活性，抑制PCa細(xì)胞的增殖。Chen等[27]的研究則表明，新異甘草苷（neoisoliquiritin）能抑制AR與ARE結(jié)合，降低AR的轉(zhuǎn)錄活性，抑制下游信號(hào)通路。Harada等[28]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇（resveratrol）可抑制AR與PSA增強(qiáng)子區(qū)域的結(jié)合，減少AR的乙酰化，使配體誘導(dǎo)的AR核轉(zhuǎn)位能力顯著降低，影響其轉(zhuǎn)錄能力。雖然白藜蘆醇在癌癥患者中顯示出一些療效，但較差的生物利用度（口服生物利用度僅為1%）限制了白藜蘆醇的臨床應(yīng)用。已有研究通過(guò)微粉化技術(shù)改善白藜蘆醇的胃腸道吸收[29]。此外，槲皮素（quercetin）[30]、紫草素[12]和表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）[31]等也能降低AR蛋白的轉(zhuǎn)錄活性。

1.2 作用于雄激素受體的其他相關(guān)通路

有相關(guān)證據(jù)或現(xiàn)象顯示，部分中藥單體也可以通過(guò)作用于其他通路，間接影響AR的功能。如通過(guò)旁分泌途徑來(lái)激活磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B[phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/PKB (AKT)]、絲裂原活化蛋白激酶 （mitogenactivated protein kinase，MAPK）、Wnt/β-聯(lián)蛋白（Wnt/β-catenin）和兩面神激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT）等信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控AR功能。

1.2.1 PI3K/AKT信號(hào)通路以PI3K/AKT為核心的信號(hào)通路能夠調(diào)控多種蛋白質(zhì)的合成，參與PCa細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移和分化等多種調(diào)節(jié)。已有研究表明，長(zhǎng)期的ADT治療會(huì)促進(jìn)PI3K/AKT通路的激活，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的抗凋亡能力[32]。PI3K/AKT信號(hào)通路的一個(gè)重要靶標(biāo)是叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O1（forkhead box O1，F(xiàn)OXO1），AKT可以誘導(dǎo)FOXO1磷酸化并使之從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，從而破壞了FOXO1對(duì)細(xì)胞核中AR轉(zhuǎn)錄活性的抑制作用。PI3K/AKT信號(hào)通路對(duì)AR的調(diào)控非常復(fù)雜，AR和AKT之間還存在負(fù)反饋機(jī)制，如AKT可以磷酸化AR，從而抑制AR反式激活[33]。此外，研究表明PI3K可以通過(guò)白介素-6（interleukin-6，IL-6）激活A(yù)R，但其通過(guò)IL-6激活A(yù)R的作用仍存在爭(zhēng)議；另一些研究表明IL-6可通過(guò)PI3K/AKT途徑抑制AR反式激活[34]。Nasser等[35]的研究證明，五味子乙素（schisandrin B）在LNCaP細(xì)胞中可通過(guò)PI3K/AKT和STAT3的磷酸化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)可以抑制IL-6介導(dǎo)的AR激活。胡桃醌（juglone）通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路導(dǎo)致AR共刺激分子β-聯(lián)蛋白表達(dá)下降，從而抑制PCa細(xì)胞AR的表達(dá)[36]。

1.2.2 MAPK信號(hào)通路PI3K/AKT途徑在晚期PCa中經(jīng)常被激活，當(dāng)藥物特異性靶向阻斷這一途徑后，MAPK補(bǔ)償途徑將被激活[37]，使得PCa治療效果變差。MAPK家族主要包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、c-Jun氨基端蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38，其中ERK1/2信號(hào)通路具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化的作用，JNK和p38 MAPK信號(hào)通路主要在促進(jìn)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯方面發(fā)揮作用。IL-6可代替雄激素誘導(dǎo)AR啟動(dòng)子的激活，促進(jìn)AR的核轉(zhuǎn)位，增強(qiáng)AR轉(zhuǎn)錄活性以及蛋白表達(dá)水平，而這一誘導(dǎo)可被p38 MAPK抑制劑等阻斷，即IL-6可通過(guò)MAPK依賴性途徑誘導(dǎo)AR活性[38]。還有實(shí)驗(yàn)表明HSP27在去勢(shì)敏感的PCa細(xì)胞系中以p38 MAPK依賴性方式促進(jìn)AR核轉(zhuǎn)位[39]。薯蕷皂苷（dioscin）通過(guò)促進(jìn)Src同源區(qū)2結(jié)構(gòu)域磷酸酶-1（Srchomology region 2-domain-containing phosphatase-1，SHP1）的Y564位點(diǎn)的磷酸化，從而抑制ERK1/2和p38 MAPK信號(hào)通路來(lái)抑制LNCaP細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲[40]。柚皮素（naringenin）在激活PC-3細(xì)胞和LNCaP細(xì)胞中AKT的磷酸化的同時(shí)降低了ERK1/2的磷酸化，最終實(shí)現(xiàn)了抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[41]。但相關(guān)研究并沒(méi)有涉及中藥單體通過(guò)MAPK信號(hào)通路對(duì)AR的間接作用，薯蕷皂苷和柚皮素對(duì)AR的作用還需要進(jìn)一步的探索和研究。

1.2.3 JAK/STAT信號(hào)通路STAT3是STAT家族的成員，是一種關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，可通過(guò)多種細(xì)胞因子、激素和癌蛋白介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移。在細(xì)胞因子如IL-6的刺激下，STAT3可被磷酸化或乙?；せ頪42]。IL-6激活的STAT3以IL-6依賴性而雄激素非依賴性的方式作用于AR，這也是IL-6激活LNCaP細(xì)胞中的AR所必需的步驟[43]。Meng等[44]研究發(fā)現(xiàn)血根堿（sanguinarine）通過(guò)抑制JAK2和SRC激酶活性，并抑制STAT3磷酸化，從而抑制組成型表達(dá)STAT3的LN-s17細(xì)胞（用IL-6 cDNA轉(zhuǎn)染的LNCaP細(xì)胞）增殖和遷移。但由于血根堿的季氮原子的存在，其胃腸道吸收較差。一項(xiàng)在大鼠體內(nèi)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，10 mg · kg-1經(jīng)口給藥109天后，只有2%的血根堿被胃腸道吸收，剩余的未被吸收并通過(guò)糞便排出[45]。海蔥次苷A（proscillaridin A）通過(guò)抑制PCa LNCaP和DU145細(xì)胞中的JAK2磷酸化作用來(lái)抑制STAT3的激活，并進(jìn)一步影響PCa細(xì)胞的增殖[46]，其對(duì)AR的間接作用也需要更加深入和具體的研究。

1.2.4 Wnt/β-聯(lián)蛋白信號(hào)通路Wnt信號(hào)通路異常激活與PCa的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其在PCa進(jìn)展的不同階段通過(guò)不同的機(jī)制與AR信號(hào)相互作用。研究表明，Wnt配體（如Wnt1，Wnt3和Wnt5a等）在PCa細(xì)胞中高表達(dá)，參與腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移，當(dāng)PCa細(xì)胞接受ADT治療，逐漸適應(yīng)低雄激素環(huán)境后，β-聯(lián)蛋白會(huì)作為AR的協(xié)同激活劑，增強(qiáng)AR的轉(zhuǎn)錄活性[47]。Wnt信號(hào)通路和AR之間的相關(guān)性也被越來(lái)越多的研究所證明[48]。目前發(fā)現(xiàn)部分中藥單體如姜黃素（curcumin）[49]，可以抑制LNCaP細(xì)胞中的Wnt/β-catenin信號(hào)通路和AR信號(hào)通路。但是，幾項(xiàng)研究的證據(jù)表明姜黃素的口服吸收、生物分布和全身生物利用度較低，其口服生物利用度僅約為0.47%[50]。

2 雄激素受體非依賴途徑

大量研究顯示，在PC-3和DU145等AR陰性的PCa細(xì)胞系中，中藥單體仍可以在一定程度上通過(guò)某些信號(hào)通路抑制細(xì)胞的增殖。這說(shuō)明在AR缺乏的情況下，中藥單體也能通過(guò)AR非依賴的途徑達(dá)到治療PCa的目的。中藥單體通過(guò)PI3K/AKT，MAPK，JAK/STAT和Wnt/β-聯(lián)蛋白等信號(hào)通路，以AR非依賴的途徑促進(jìn)細(xì)胞的凋亡、抑制細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞侵襲及誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。藤黃酸（gambogic acid）通過(guò)作用于PI3K/AKT和核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號(hào)通路抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）誘導(dǎo)的PC-3細(xì)胞侵襲[51]。鴉膽子苦醇（brusatol）能通過(guò)增加磷酸化的p38 MAPK和JNK的表達(dá)，減少磷酸化的ERK表達(dá)，而顯著抑制DU145細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)DU145細(xì)胞凋亡[52]。三棱內(nèi)酯B（sparstolonin B）通過(guò)PI3K/AKT通路誘導(dǎo)DU145和PC-3 PCa細(xì)胞凋亡，抑制裸鼠腫瘤的生長(zhǎng)[53]。

此外，中藥單體能通過(guò)Notch和Hh等信號(hào)通路以AR非依賴的途徑抑制PCa細(xì)胞的增殖和發(fā)展。香芹酚（carvacrol）可通過(guò)抑制Notch信號(hào)通路，誘導(dǎo)PC-3細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯[54]。中藥單體如淫羊藿苷（icaritin）可能是通過(guò)抑制NOTCH-1蛋白的表達(dá)起到抑制PCa細(xì)胞株DU145與PC-3生長(zhǎng)、遷移和侵襲的作用[55]。芹菜素（apigenin）、黃芩素（baicalein）[56]等可抑制體內(nèi)外Hh通路來(lái)抑制PCa發(fā)展。

為了對(duì)一種中藥單體存在的多種作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，或使受限于篇幅，前文中未進(jìn)行詳細(xì)介紹的中藥單體作用機(jī)制得以呈現(xiàn)，特以表格形式羅列所有相關(guān)內(nèi)容（見(jiàn)表1）。

表1 抗前列腺癌的中藥單體及其作用機(jī)制總結(jié)Table 1 Traditional Chinese medicine monomers and their mechanisms in treating prostate cancer

3 結(jié)語(yǔ)

中藥作為我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)的特有藥物，在預(yù)防和治療腫瘤方面有著獨(dú)特的效果。然而中藥往往存在著組分復(fù)雜、有效成分難以確定、靶點(diǎn)不明等問(wèn)題，因此，對(duì)具有確定結(jié)構(gòu)的中藥單體進(jìn)行研究可以在一定程度上減少不確定因素的干擾，有利于明確其作用機(jī)制。同時(shí)，中藥單體通常具有多靶點(diǎn)的特性，能有效對(duì)抗腫瘤治療中的耐藥性問(wèn)題。中藥單體在抗PCa方面也表現(xiàn)出巨大的潛力。研究顯示，中藥單體可以通過(guò)依賴于雄激素介導(dǎo)的AR信號(hào)經(jīng)典通路影響靶基因的表達(dá)，也可以通過(guò)作用于其他通路間接影響AR的表達(dá)，還可以通過(guò)AR非依賴的途徑達(dá)到治療PCa的目的。

本文歸納總結(jié)了抗PCa相關(guān)中藥單體的作用機(jī)制，以期為其應(yīng)用于PCa治療提供理論依據(jù)，為PCa治療藥物的開(kāi)發(fā)提供新思路。然而，中藥單體抗PCa的研究仍處于初步階段，還有許多機(jī)制并不十分明確。同一單體可能對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)具有作用，這種作用不一定是單向的，最終產(chǎn)生的結(jié)果需從宏觀的角度綜合考察。同時(shí)，部分中藥單體存在著毒性較大、口服生物利用度低等缺點(diǎn)，而對(duì)中藥單體的研究目前主要在細(xì)胞層面，缺乏深入的體內(nèi)和臨床研究。此外，中藥單體的提取難度和穩(wěn)定性等問(wèn)題也提示其離成為臨床藥物還有較長(zhǎng)的路要走。

目前，對(duì)PCa相關(guān)中藥單體的研究仍需進(jìn)一步深入。基于中藥單體成藥性較差的問(wèn)題，需闡明各個(gè)單體的具體作用機(jī)制和作用網(wǎng)絡(luò)，探索其藥效骨架，并通過(guò)結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，以及應(yīng)用先進(jìn)制劑等手段解決中藥單體成藥的相關(guān)問(wèn)題。可以預(yù)見(jiàn)，中藥單體在治療PCa乃至其他相關(guān)疾病領(lǐng)域?qū)⒋笥锌蔀椤?/p>