王雪嬌， 李 娟， 焦凌梅， 陳 靜， 陳玉雅， 符白玉， 李 瓏

(1.海南醫(yī)學院， 海南 海口 5711992.海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院風濕免疫科， 海南 ?？?5701023.海南醫(yī)學院第二附屬附屬醫(yī)院， 海南 海口 5701024.海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院風濕免疫科， 海南 海口 570311)

原發(fā)性痛風是由長期血尿酸增高所致的一種臨床常見且復雜的關(guān)節(jié)炎類型，發(fā)病人群中男性明顯多于女性，發(fā)病關(guān)節(jié)主要包括第一跖骨、手部關(guān)節(jié)、膝蓋和肘關(guān)節(jié)等部位，發(fā)病部位表現(xiàn)為明顯疼痛、水腫、紅腫和炎癥。痛風病情緩解后易復發(fā)，若診治不及時，隨病程延長和病情進展，可引起關(guān)節(jié)畸形、肢體殘疾、腎臟損害和生活自理能力明顯下降等不良后果。積極接受規(guī)律降尿酸治療是控制痛風病情的必要前提條件，相關(guān)指南推薦的達標治療理念得到普遍認可，將尿酸水平穩(wěn)定控制在360μmoL/L內(nèi)能明顯降低痛風發(fā)作頻率和減輕發(fā)作程度，對合并痛風石或腎臟損害者的病情也有明顯改善[1,2]。但臨床實際顯示，部分痛風患者對規(guī)律降尿酸的敏感性較差，實現(xiàn)達標治療所需的降尿酸藥物達標劑量更多，增加血尿酸水平長期不達標所致的并發(fā)癥風險。既往有報道[3]發(fā)現(xiàn)，痛風患者易出現(xiàn)高脂血癥，且體內(nèi)血脂代謝異?？赡芘c尿酸結(jié)石形成密切相關(guān)。高脂血癥與痛風患者降尿酸治療的敏感性結(jié)局有無內(nèi)在關(guān)聯(lián)尚不明確，相關(guān)報道缺乏。本研究對120例痛風患者進行資料回顧分析，探討高脂血癥與痛風患者降尿酸治療敏感性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1臨床資料：設(shè)計單中心回顧性分析研究，研究對象為2020年4月至2021年6月海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院風濕免疫科收治的120例原發(fā)性痛風患者臨床資料。納入標準：①符合2015年美國風濕病學會(American Society of Rheumatology，ACR)的原發(fā)性急性痛風關(guān)節(jié)炎診斷標準[4]，既往痛風病史；②年齡18～70歲，治療前血尿酸基線值>420 μmoL/L；③均謹遵醫(yī)囑接受規(guī)律降尿酸治療并按時復診，且臨床資料保留完整。排除標準：①繼發(fā)性高尿酸血癥患者；②合并惡性腫瘤、心衰、呼吸衰竭等嚴重疾病患者；③哺乳期或妊娠期婦女。本研究得到海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2方 法

1.2.1降尿酸治療及分組：所有痛風患者治療前均完善肝腎功能等相關(guān)檢查，謹遵醫(yī)囑接受規(guī)律降尿酸藥物治療，降尿酸藥物主要包括別嘌呤醇、非布司他和苯溴馬隆，治療劑量由小劑量循序增加，將血尿酸水平降至<360μmoL/L作為降尿酸目標值。記錄將患者降尿酸藥物達標劑量。依據(jù)降尿酸藥物達標所需劑量評估降尿酸治療敏感性并進行分組。敏感組：別嘌呤醇<300mg/d，苯溴馬隆<100mg/d，非布司他<80mg/d，本組共78例，降尿酸治療的敏感性較好。耐藥組：別嘌呤醇≥300mg/d、苯溴馬隆≥100mg/d、非布司他≥80mg/d或多藥聯(lián)合治療才能達標，本組共42例，降尿酸治療的敏感性較差。

1.2.2資料收集：采用Excel表格收集整理敏感組和耐藥組的下列資料：性別、年齡、病程、痛風家族史、痛風發(fā)作頻率(1年內(nèi)發(fā)作次數(shù))、血尿酸基線值(降尿酸治療前檢測值)、尿液PH值、痛風石(有或無)、高血壓史、糖尿病史、C反應蛋白(C-reactive protein ，CRP)、血沉(Erythrocyte sedimentation rate，ESR)、Scr、血脂指標(TG、TC、LDL-C、HDL-C)等資料。其中血脂指標采用全自動生化分析儀檢測，高脂血癥參考《中國成人血脂異常防治指南》(2016年)[5]判定，高脂血癥可分為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥。統(tǒng)計兩組高脂血癥檢出率。

2 結(jié) 果

2.1敏感組和耐藥組相關(guān)資料比較：兩組性別、年齡、痛風家族史、尿液PH值、糖尿病史和CRP、ESR水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。耐藥組病程、合并痛風石、痛風發(fā)作頻率、高血壓史、血尿酸基線值、Scr水平均大于或高于敏感組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 敏感組和耐藥組相關(guān)資料比較

2.2敏感組和耐藥組血脂指標比較：耐藥組血清TG水平和高脂血癥檢出率高于敏感組，HDL-C低于耐藥組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組TC、LDL-C水平比較，差異未見統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 敏感組和耐藥組血脂指標比較

2.3高脂血癥與規(guī)律降尿酸治療敏感性的關(guān)系：將原發(fā)性痛風患者規(guī)律降尿酸藥物治療的敏感性結(jié)局作為因變量(敏感=0，耐藥=1)，將上述組間P<0.2的指標(病程、痛風發(fā)作頻率、血尿酸基線值、合并痛風石、高血壓史、糖尿病史、Scr和高脂血癥)作為自變量。多因素Logistic回歸分析顯示，較長病程、較高血尿酸基線值、合并痛風石、合并高血壓史和合并高脂血癥是痛風患者規(guī)律降尿酸治療敏感性較差的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 痛風患者規(guī)律降尿酸治療敏感性的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

隨著社會生活水平改善，高尿酸血癥人群有逐漸年輕化趨勢，臨床就診的年輕痛風患者明顯增多。據(jù)流行病學報道[6]顯示，我國痛風患者人數(shù)為8000萬～1億，且以9.7%的年增長率增加，社會疾病負擔沉重。降尿酸治療是痛風治療的基石，臨床多采用抑制尿酸合成或促進腎臟排泄的降尿酸藥物治療，對降低尿酸和減緩痛風癥狀的效果和安全性已得到臨床證實。但痛風患者的降尿酸治療敏感性存在較大個體差異，部分患者首次接受單藥治療，且劑量增至最大劑量時仍無法實現(xiàn)達標治療，需聯(lián)合藥物治療控制尿酸水平。治療敏感性較差者不僅實現(xiàn)達標治療的治療時間明顯延長，藥物劑量和醫(yī)療費用負擔明顯增加，而且血尿酸長時間>360μmoL/L會加劇或加重痛風相關(guān)的生理病理過程，對此臨床需引起高度重視[7]。

高脂血癥和痛風均屬于代謝相關(guān)疾病，二者患病高危因素存在諸多重疊。臨床也發(fā)現(xiàn)，痛風合并高脂血癥也并不少見。既往報道[8]指出，高脂血癥是痛風發(fā)病的危險因素，高脂血癥人群的痛風患病率明顯高于自然人群。本研究從降尿酸治療敏感性的角度思考，并探討高脂血癥與降尿酸治療敏感性結(jié)局的關(guān)系，是本研究的創(chuàng)新點。本研究顯示，耐藥組在病程、痛風發(fā)作頻率、血尿酸基線值、合并痛風石、高血壓史、Scr水平方面明顯高于敏感組，痛風隨病程延長，體內(nèi)尿酸負荷逐漸增多，表現(xiàn)為血尿酸基線值較高，加上病情易反復發(fā)作的特點，若尿酸控制不佳，痛風發(fā)作頻率隨之增加，且發(fā)作程度加重，緩解時間逐漸延長。Scr是評估腎功能的敏感指標，痛風患者合并慢性腎臟病比較常見，可表現(xiàn)為間歇性或持續(xù)性尿蛋白、水腫等癥狀。腎功能狀況是指導臨床選擇降尿酸藥物的重要依據(jù)。既往報道[9]認為，合并腎功能受損的痛風患者病情，腎臟排泄代謝功能減退，對降尿酸藥物治療的敏感性可能產(chǎn)生不利影響，但上述結(jié)論缺乏高證據(jù)等級的報道佐證。

本研究顯示，兩組血脂指標TC、LDL-C水平比較不顯著，但耐藥組TG水平和高脂血癥檢出率明顯高于敏感組，HDL-C顯著低于耐藥組，與Albert J A[10]報道相符，提示血脂代謝異常與降尿酸治療敏感性存在某種關(guān)聯(lián)，敏感性較差的痛風患者存在更嚴重的血脂代謝紊亂。多因素Logistic分析顯示，除外病程、血尿酸基線值、痛風石、高血壓史等因素外，高脂血癥也是痛風患者規(guī)律降尿酸治療敏感性較差的獨立危險因素(OR=1.529，95%CI：1.138～1.920)，進一步證實了上述猜想。高脂血癥與降尿酸治療敏感性的具體機制尚不明確，猜測認為可能是：①高脂血癥對血液流變學的影響明顯，血流速度放緩和增加尿酸在關(guān)節(jié)處的沉積，不利于尿酸的代謝排出；②高脂血癥患者黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XO)的活性明顯增加，可加速體內(nèi)次黃嘌呤-黃嘌呤-尿酸的轉(zhuǎn)化過程，造成血尿酸生成增加。這也解釋了臨床中使用黃嘌呤氧化酶抑制劑(Xanthine oxidase inhibitor，XOI)治療可改善血脂代謝異常的現(xiàn)象[11]。③痛風與高脂血癥是相互促進的關(guān)系，長期居高的血尿酸會加劇活性氧生成，破壞細胞內(nèi)皮功能和造成脂質(zhì)過氧化，加劇血脂代謝異常。耐藥組血尿酸基線值明顯高于敏感組，體內(nèi)血脂代謝紊亂更明顯，高脂血癥反作用于痛風，通過影響血液流變學、促進尿酸生成等機制加重痛風病情，也可能是降低降尿酸治療敏感性的重要原因[12]。

本研究不足在于：病例來源比較單一，不同地區(qū)原發(fā)性痛風患者的飲食習慣或生活健康意識存在差異，可能對研究造成一定干擾；樣本量有待進一步豐富；未能探討原發(fā)性痛風患者血尿酸水平與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關(guān)性，血尿酸與血脂指標的相互作用機制有待深入探究?？偟膩碚f，本研究論證了高脂血癥與痛風患者規(guī)律降尿酸治療敏感性的關(guān)系，因此臨床中需重視痛風患者的血脂監(jiān)測和調(diào)脂管理，對合并高脂血癥的痛風患者需合理使用調(diào)脂藥物和降尿酸藥物，對實現(xiàn)持續(xù)達標治療有益。