丁曉寧，原 翔，李婉瑩，盛漫曦，郭一君，高社干，張廣平

食管癌作為高發(fā)腫瘤，對于人們的生活有著巨大影響。該病在惡性腫瘤發(fā)病中排名第九位，死亡率排名第六位[1]。我國很多地區(qū)該病發(fā)病率非常高，每年新發(fā)病例約26萬例，新發(fā)病率及死亡率均居前五位[2-3]。食管癌治療方法的選擇通過病理分型、疾病分期而決定，手術、放療、化療、靶向治療、免疫治療都是其治療模式[4]。近幾年來雖然該病的治療方法有了新的進展，但仍然需要深入的研究[5]。在食管癌患病早期，相關臨床癥狀并不明顯，很多患者在就診時已經(jīng)是局部晚期階段[6]，在治療食管癌的過程中，如果單純使用手術切除的方法進行治療，效果可能并不盡人意。如何治療進展期的食管癌，進行了大量的臨床案例研究，發(fā)現(xiàn)新輔助治療聯(lián)合手術是目前主要的治療方式，具體包括新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NCT)、新輔助放療(neoadjuvant radiotherapy,NRT)、新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)和新輔助免疫治療等[6-8]。

1 新輔助化療

新輔助化療也叫誘導化療，是指在實施局部治療(手術或放療)前所做的全身化療，為了能夠讓腫塊縮小、讓轉(zhuǎn)移細胞盡早消失，有利于患者的后期治療[9]。國內(nèi)外相關學者對“食管癌術前新輔助化療是否對于提高食管癌患者遠期生存率、是否對于降低患者的局部復發(fā)率有幫助”進行了長時間的研究。食管癌有關術前行新輔助化療的研究大多數(shù)來自歐美國家，并且大多數(shù)樣本為腺癌患者。我國食管癌發(fā)病主要是鱗癌，但是近年來食管腺癌發(fā)病率也有不斷增長趨勢。國內(nèi)外大批研究者認為：比起直接進行手術治療的患者，新輔助化療能夠明顯延長患者生存期，差異具有統(tǒng)計學意義[10]。

2002年，英國醫(yī)學研究委員會(British medical research council,MRC)OEO2報道了一項隨機研究試驗結(jié)果，共納入了802例可切除性食管癌的患者[11]。其中新輔助化療組400例，在治療過程中，先行2個周期的順鉑+5-氟尿嘧啶化療，接下來進行手術治療；余402例僅進行外科手術，不做其他術前處理[12]。MRC 2002年報告結(jié)果顯示，長時間的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，新輔助化療所帶來的生存獲益持續(xù)存在，而且對于患者后期生存有極大的幫助，其中的聯(lián)合手術組以及單純手術組5 a總生存率是23%和17.1% (HR:0.84;95% CI:0.72～0.98;P=0.03) ，且該獲益在鱗癌與腺癌中是一致的[13-14]。

2012年日本臨床腫瘤組(JCOG9907)進行了一項隨機對照試驗，該研究共納入了330例T4期臨床Ⅱ期或Ⅲ期的食管鱗狀細胞癌患者，其中166例為術后化療組，164例為術前化療組。最終分析結(jié)果顯示，術前化療組患者的總生存期(Overall Survival，OS)明顯優(yōu)于術后化療組(55% VS 43%，P=0.04)。在此項研究的基礎上，日本學者認為術前使用順鉑+5-氟尿嘧啶(cisplatin combination with 5-fuorouracil,CF)化療可作為Ⅱ/Ⅲ期食管鱗狀細胞癌患者的標準治療方法[15]。同年，日本臨床腫瘤組(JCOG1109)開展了一項隨機對照試驗，共納入501例食管鱗狀細胞癌患者，隨機分為3組，分別包括A組(術前順鉑+5-氟尿嘧啶，即術前CF)、B組(術前多西紫杉醇、順鉑+5-氟尿嘧啶，即術前DCF)和C組(術前順鉑+5-氟尿嘧啶聯(lián)合放療，即術前CF-RT)。研究結(jié)果證實了DCF和CF放化療(CF-RT)作為局部晚期食管癌術前治療的總生存期優(yōu)于CF[16]。

法國一項多中心臨床研究共納入224例食管癌患者，分為新輔助化療組、單純手術組[8]，通過相關的研究，新輔助化療組在R0切除率、5 a生存率、5 a無瘤生存率指標上，明顯比單純手術組高(84% VS 74%，38% VS 24%，34% VS 19%)[7,17-18]。GebskiV等[19]認為新輔助化療對患者預后有明顯改善趨勢，同樣也對于患者的后期治療有著很大的幫助(HR=0.90;95%CI:0.81～1.00;P=0.050)[20]。Sjoquist等[21]明確表示要想保證生存率獲得顯著提升(HR=0.87;95%CI:0.79～0.96;P=0.005)，可以使用新輔助化療，但是只對食管腺癌患者有效果[19]。

結(jié)合所查資料及相關指南[11-21]可得出如下結(jié)論：術前新輔助化療較單純手術的效果為佳；食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)與腺癌獲益相比，還要分析研究所涉及的新輔助化療方案和不同病理類型對化療的敏感性。

2 新輔助放療

術前放療是開展最早的新輔助治療模式，能夠有效改善患者的術后質(zhì)量[22]。目前術前放射治療主要用于可切除且能耐受手術的局部進展期食管癌(T1b-4aN+M0)，從20世紀70年代至今，我國開展了大量食管癌術前放療的臨床研究。比較有代表性如中科院腫瘤醫(yī)院汪楣等[23]的隨機對照研究，納入了隨診5 a以上的418例食管癌患者，分為術前放療組195例和單純手術組223例。該研究結(jié)果表明，術前放療組和單獨手術組5 a生存率為42.8% VS 33.1%(P=0.02)，術后病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為22.2% VS 40.8%(P<0.01)[24]。該團隊認為，術前放射治療可使術后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率降低，使5 a生存率明顯提高。同時術前放射治療可提高手術切除成功率，不增加術后并發(fā)癥，是一種較好的治療方法[25]。

2005年英國牛津大學的Arnott等[26]報道食管癌術前放療的Meta分析結(jié)果，該研究納入了5項隨機對照研究，共有1 147例患者，中位隨訪時間為9 a。得出的結(jié)果顯示：單純統(tǒng)計下，新輔助放療組生存率明顯高于單獨手術組。一項從數(shù)據(jù)庫中收集食管癌患者的臨床資相關結(jié)果顯示，和單純手術進行比較，該治療方式能夠幫助患者改善預后，效果也很明顯，尤其是針對鱗癌病理類型。Deng[27]研究結(jié)果顯示，新輔助放化療比化療對鱗癌患者的OS更高，且多臂隨機臨床實驗也證明如此。

總之，新輔助放療和單純的手術比較，可以讓食管癌患者生存期明顯延長，在世界范圍內(nèi)已成為目前治療局部晚期食管癌的可行手術標準治療方案。

3 新輔助放化療

使腫瘤縮小、殺滅微轉(zhuǎn)移病灶、降低病理分期是新輔助放化療的主要目的，也是良好的治療手段[6]。是近些年發(fā)展起來的一種有效的術前輔助治療方法之一[30]。術前放化療是局部可切除腫瘤的首選方法。

本世紀以來，隨著我國經(jīng)濟的飛速發(fā)展，抗腫瘤新藥相繼問世，為提高患者生存率和后期生活質(zhì)量，術前新輔助放化療受到廣泛關注[27-29]。荷蘭的CROSS[31]研究納入368例T1-3N+，T2-3N0的食管癌患者或胃食管結(jié)合部癌患者，隨機分為新輔助放化療組(178例，卡鉑+紫杉醇每周化療聯(lián)合同期放療)和單純手術組(188例)。結(jié)果表明，與單純手術組相比，新輔助放化療組5 a總生存期(overall survival，OS)提高了14%。鱗癌患者生存獲益更為明顯。CROSS研究還提示：NCRT患者病理完全緩解(pathological complete remission，PCR)達29%，且鱗癌明顯高于腺癌(鱗癌PCR 49%，腺癌PCR 23%)[32]。這和世界上許多臨床meta研究結(jié)果的報道是一致的。在我國，傅劍華教授團隊開展了一項臨床試驗(NEOCRTEC5010)，納入451例潛在可切除的胸部ESCC患者，臨床分期為T1-4N1M0/T4N0M0，隨機分為新輔助放化療+手術(CRT組；n=224)和單獨手術(S組；n=227)。CRT組的病理完全緩解率為43.2%。與S組相比，CRT組R0切除率更高(98.4% VS 91.2%；P=0.002)，中位總生存期100.1個月 VS 66.5個月；危險比：0.71；95%CI，0.53～0.96；P=0.025)。研究結(jié)果表明，與單純手術相比，NCRT聯(lián)合手術提高了局部晚期ESCC患者的生存率[18,33]。我國2018年CSCO指南中，對潛在可切除局部進展期的食管癌，新輔助同步放化療被推薦作為1A類證據(jù)[34]。

美國NCCN指南提出食管鱗癌類患者標準治療方案為使用新輔助放化療加手術治療，腺癌類型患者首選新輔助放化療聯(lián)合手術治療[35]。多中心Ⅲ期隨機交叉研究結(jié)果顯示，術前使用紫杉醇和卡鉑放化療(n=366；75%患有腺癌)，中位OS為49個月(n=178)，而單獨手術組24個月(n=188;風險比HR=0.657;95%CI;0.495-0.871;P=0.003)[36-42]。術前的放化療組和單獨手術組的R0切除率(92% VS 69%;P<0.001)，這意味著新輔助放化療組更有效果。術前放化療組于1、2、3、5 a的OS分別為82%、67%、58%和47%，而單獨手術組的OS率分別為70%、50%、44%和34%。和局部食管癌患者術前化療、單純手術相比，術前放化療更有意義。因為其與改善總生存期、無病生存期(disease free survival,DFS)和病理完全緩解相關。經(jīng)過至少24個月的隨訪，術前的放化療組總復發(fā)率相比較單純手術組更低(35% VS 58%)[43]。除此之外，術前放化療能夠顯著地把局部復發(fā)從34%降到14%(P<0.001)，證明其效果顯著[44]。這些結(jié)果證實了術前使用紫杉醇和卡鉑放化療對可切除的食管癌患者的生存獲益[44-45]。

綜上，新輔助放化療是改善食管癌患者預后的主要新輔助治療模式，也是非常有效的治療模式[46-47]，可以提高手術的根治率，也可提高患者的生存率。

4 新輔助免疫治療

隨著時代的進步，新輔助免疫治療在腫瘤學中應用廣泛，可利用患者的免疫系統(tǒng)來影響腫瘤細胞殺傷，改善不可切除腫瘤患者的預后[48]。新輔助免疫治療作為新興治療手段,為多種惡性腫瘤治療提供了新的思路[49]。

考慮到新輔助免疫治療的良好前景，研究新輔助免疫治療聯(lián)合化療(neoadjuvant immunotherapy combined with chemotherapy，NICT)或放化療(NICRT)治療局部晚期食管癌的療效和安全性是合理的。對這一問題已經(jīng)進行了廣泛的初步研究，并取得了一些令人興奮的結(jié)果。上海市胸科醫(yī)院李志剛教授和劉俊教授團隊對伴有多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期ESCC患者進行了一項術前“白蛋白紫杉醇+卡鉑+卡瑞利珠單抗(NICE方案)”化療的Ⅱ期臨床試驗。入組的60例患者中，55例(91.7%)患者成功接受了完整的兩個周期的NICE方案，研究結(jié)果表明PCR達45.4%，R0切除率為100%。顯然術前NICE方案在局部晚期ESCC中取得了滿意的初步療效[50]。2021年，由唐都醫(yī)院姜濤教授團隊開展的一項“替雷利珠單抗+卡鉑+白蛋白紫杉醇”的化療新輔助治療可切除食管鱗癌(TD-NICE)”研究在ESMO-IO發(fā)布,該研究共納入45例ESCC患者，36例患者接受了手術，35例患者接受了R0術，9例手術取消。MPR率和PCR率分別為72%(26/36)和50%(18/36)。75%(27/36)的患者出現(xiàn)降期下降。達到降期的患者的MPR和PCR明顯高于非降期的患者。研究結(jié)果表明，替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為新輔助治療對可切除的食管鱗狀細胞癌具有良好的抗腫瘤活性作用，MPR、PCR和R0切除率高，且具有良好的耐受性[51]。

新輔助免疫治療在局部晚期食管癌中有可靠的有效性和安全性，從而支持了其廣泛的臨床應用。然而，仍需對長期生存結(jié)果進一步驗證。

5 小結(jié)

在食管癌的治療中，多學科聯(lián)合的新輔助治療模式已經(jīng)在很多治療手段中有了自身獨特的優(yōu)勢，且獲得廣泛認同，能夠改善患者的預后，讓患者的生存獲益。但選取何種新輔助治療方式仍需結(jié)合患者的臨床分期、病理類型及腫瘤病變部位等多種因素，并需考慮患者5 a生存率及預后生活質(zhì)量問題。