尤聰瑤 楊鐵毅

肌少癥最常出現(xiàn)在老年人群體，是一種進(jìn)行性、廣泛性的骨骼肌疾病[1]，常出現(xiàn)跌倒、骨折、傷殘等狀況。目前大多數(shù)學(xué)者使用的肌少癥定義是歐洲肌少癥工作組更新的肌少癥共識(shí)[2]：肌肉減少癥是一種綜合征，表現(xiàn)為低肌肉力量，骨骼肌質(zhì)量和數(shù)量下降，軀體活動(dòng)能力下降，導(dǎo)致殘疾、低生活質(zhì)量及死亡等不良后果。與先前的標(biāo)準(zhǔn)相比，肌肉力量也成為肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，通過簡易裝置可以初步判斷患者肌肉力量，對(duì)患者生活具有指導(dǎo)性意義。使用肌肉力量作為診斷肌少癥的顯著優(yōu)點(diǎn)在于能夠有效識(shí)別肌少癥性肥胖，許多臨床醫(yī)生會(huì)把肌少癥與消瘦聯(lián)系在一起，但研究表明肥胖人群與肌少癥患者存在一些潛在的相同病理因素[3]。

1 流行病學(xué)

隨著對(duì)肌少癥認(rèn)識(shí)的加深，對(duì)此疾病發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)變得越來越普遍。但是由于測量方法存在不同的標(biāo)準(zhǔn)及不同地區(qū)人體肌肉結(jié)構(gòu)存在差異，導(dǎo)致報(bào)道的肌少癥患病率差異較大[4]。研究表明，肌少癥患病率為9.9%～40.4%，其中存在著4倍以上的差異。產(chǎn)生差異的關(guān)鍵在于使用單一的肌肉質(zhì)量測量還是使用肌肉質(zhì)量、肌肉力量和（或）身體功能的復(fù)合測量，單一測量定義的肌少癥患病率為24.2%～40.4%，復(fù)合定義的肌少癥患病率為9.9%～18.6%[5]。

日本科學(xué)家采用直接分段多頻生物阻抗法對(duì)1 851名平均年齡為（72.0±5.9）歲（均為65歲及以上）的日本社區(qū)老年人（其中50.5%為女性）肌少癥患病率、死亡率等進(jìn)行研究調(diào)查，結(jié)果顯示男性肌少癥患病率為11.5%（105/917），女性為16.7%（156/934）[6]。除衰老外，顯著的肌少癥相關(guān)危險(xiǎn)因素有男性的低白蛋白血癥、認(rèn)知障礙、活動(dòng)少和近期住院等，以及女性的認(rèn)知障礙和抑郁情緒。新加坡一項(xiàng)研究使用綜合測量方法（雙能X射線吸收測定肌肉質(zhì)量，握力測試肌肉力量，步行測試軀干功能），測試者為542名居住在社區(qū)的新加坡人（21～90歲，女性占57.9%），結(jié)果顯示新加坡人口調(diào)整后肌少癥患病率為13.6%（男性13.0%，女性14.2%），60歲及以上人群為32.2%（男性33.7%，女性30.9%）[7]。

研究顯示，中國地區(qū)老年男性肌少癥總體患病率為18%，其中居住在社區(qū)的老年男性總患病率為12.9%，住院的老年男性總患病率為29.7%；老年婦女肌少癥總體患病率為16.4%，其中居住在社區(qū)的老年婦女患病率為11.2%，住院的老年婦女患病率為23.0%[8]。該研究提示存在一定數(shù)量的中國老年人患有肌少癥，尤其是住院的老年人。隨著老齡化社會(huì)的到來，應(yīng)盡早實(shí)現(xiàn)早期篩查和治療干預(yù)，以防止這種日益廣泛的與年齡有關(guān)的老年綜合征產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。據(jù)研究推測，全球目前約有5千萬人罹患肌少癥，預(yù)計(jì)到2050年患此癥的人數(shù)將高達(dá)5億，肌少癥將成為未來面臨的主要健康問題之一[4]。

2 發(fā)病機(jī)制

肌少癥是一種與年齡相關(guān)的進(jìn)行性、廣泛性的骨骼肌疾病，表現(xiàn)為正常衰老過程中骨骼肌質(zhì)量和強(qiáng)度的退行性喪失，涉及到多種復(fù)雜的生理機(jī)制的共同調(diào)節(jié)。然而，由于缺乏合適的動(dòng)物模型以及很難將“純肌少癥”與其他年齡相關(guān)的并發(fā)癥區(qū)分開，對(duì)肌少癥發(fā)展的了解非常有限[9]。目前研究認(rèn)為，肌少癥主要發(fā)病機(jī)制有衰老、運(yùn)動(dòng)減少、激素失調(diào)、線粒體功能障礙及炎癥反應(yīng)。

2.1 衰老

衰老過程中多項(xiàng)特征都會(huì)促使骨骼肌數(shù)量和質(zhì)量的喪失。衰老過程中DNA發(fā)生損傷，尤其是衛(wèi)星細(xì)胞及其DNA修復(fù)能力可能在肌肉衰減中發(fā)揮重要作用[10]。此外，衰老過程伴隨的表觀遺傳改變?cè)诩∩侔Y發(fā)展中也起著重要的作用，如DNA甲基化可能與肌少癥存在關(guān)聯(lián)[11]。在衰老過程中，蛋白質(zhì)代謝的穩(wěn)態(tài)喪失在肌少癥發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，衰老似乎可導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)合成與分解代謝途徑之間的失衡，導(dǎo)致骨骼肌全面喪失[1]。隨著年齡的增長，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和神經(jīng)肌肉接頭的數(shù)量都會(huì)減少，導(dǎo)致肌肉協(xié)調(diào)性下降，加速促進(jìn)肌肉質(zhì)量的喪失[12]。

2.2 運(yùn)動(dòng)減少

運(yùn)動(dòng)能力不足是老年人患肌少癥的主要因素，活動(dòng)頻率低導(dǎo)致肌肉強(qiáng)度進(jìn)一步下降，最終使老年人患病[4]。研究發(fā)現(xiàn)，一種CYTOR的長非編碼RNA可促進(jìn)肌源性細(xì)胞分化，尤其是快肌細(xì)胞分化。而這種長非編碼RNA的表達(dá)由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)，它在嚙齒動(dòng)物和人類骨骼肌衰老過程中會(huì)下降,若使該基因在衰老肌肉細(xì)胞中重新表達(dá)，則可改善肌肉形態(tài)和肌肉功能[13]。

2.3 激素失調(diào)

內(nèi)分泌激素如生長激素、雄激素等可調(diào)節(jié)人體骨骼肌代謝，這些激素與人體肌肉質(zhì)量、肌肉力量有著明確的相關(guān)性。研究顯示，肌少癥患者與正常人在在生長激素、胰島素樣生長因子（IGF）和睪酮等激素水平上存在顯著差異[14]。生長激素與IGF相互作用，參與胚胎發(fā)育和出生后的生長。75%的生長因子是由生長激素和胰島素刺激產(chǎn)生。IGF-1可直接增加肌肉質(zhì)量、骨密度和骨骼結(jié)構(gòu)[15]。睪酮似乎是參與肌少癥發(fā)展的中心激素，它增加肌肉質(zhì)量并激活衛(wèi)星細(xì)胞，從而增加肌肉功能[16]，但睪酮具體影響肌肉的機(jī)制尚未闡明。

2.4 線粒體功能障礙

線粒體在肌肉衰老過程中起到非常重要的作用。研究表明，衰老過程中線粒體的功能和表型都發(fā)生了變化。這些變化主要包括線粒體酶濃度變化、線粒體蛋白合成減少、線粒體體積增大及線粒體DNA（mtDNA）突變?cè)黾拥萚9]。這些線粒體改變導(dǎo)致其功能受損，影響骨骼肌細(xì)胞日常收縮及能量代謝，導(dǎo)致肌細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量下降。

2.5 炎癥反應(yīng)

研究表明，癌癥患者患有肌肉功能障礙是由炎癥因子引起的，原因在于炎癥因子有助于肌肉蛋白的水解[17]。腫瘤壞死因子-α、腫瘤壞死因子受體、白細(xì)胞介素-6等細(xì)胞因子通過核因子（NF）-κB途徑和p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑激活泛素途徑，降解肌肉蛋白，最終使肌肉蛋白表達(dá)下降[18]。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

肌少癥的診斷方法和工具有很多，由于診斷的硬性條件不同，所采取的診斷方法和流程也不同，但均有各自的優(yōu)勢和缺點(diǎn)，目前尚未有統(tǒng)一的診斷方法。2018年歐洲肌少癥工作組修訂了肌少癥的定義及診斷,肌少癥的一般診斷流程分為4步:發(fā)現(xiàn)-評(píng)估-確診-嚴(yán)重程度分級(jí)。

肌少癥的發(fā)現(xiàn)一般始于患者身體功能的下降如容易跌倒、營養(yǎng)不良、罹患慢性疾病等[19-20]。目前廣泛使用的篩選方法是簡易五項(xiàng)評(píng)分問卷(SARC-F)，從力量、行走、起身、爬樓梯、跌倒5個(gè)方面來初步評(píng)估肌肉情況，篩查出存在肌少癥的可能人群。該方法一般表現(xiàn)出良好的特異性，但與疾病篩查相關(guān)的敏感性較低[21]。SARC-CalF問卷新增1項(xiàng)小腿圍指標(biāo)，可顯著提高SARC-F問卷篩查肌少癥的敏感性和總體診斷準(zhǔn)確性，可以成為肌少癥快速篩查工具[22]。

初步評(píng)估主要通過握力實(shí)驗(yàn)或起坐實(shí)驗(yàn)測量肌肉力量。握力實(shí)驗(yàn)簡單易行，在明確測試條件下具有一定的有效性。2019年亞洲肌少癥工作組（AWGS）發(fā)布肌少癥的診斷及治療共識(shí)（AWGS2019），推薦肌少癥的握力診斷界值為：男性＜28.0 kg，女性＜18.0 kg[23]。低于界值需要進(jìn)一步進(jìn)行體能測試（檢測6 m步速、簡易體能測試、起坐試驗(yàn)等）檢測軀體功能，評(píng)估肌少癥嚴(yán)重程度。

肌少癥的確診還需要準(zhǔn)確檢測肌肉質(zhì)量，目前檢測方法主要有雙能X線吸收測定法（DXA）、生物電阻抗分析法（BIA）、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）。

DXA是臨床實(shí)踐中最常用的一種放射學(xué)工具，通過發(fā)射兩種不同能級(jí)的X射線源來完成全身掃描，可以同時(shí)檢測肌肉質(zhì)量、脂肪質(zhì)量和骨礦物質(zhì)含量。相對(duì)骨骼肌質(zhì)量指數(shù)即測得的四肢骨骼肌量（ASM）/（身高×身高），可判斷肌肉狀況，是應(yīng)用最廣泛的肌少癥判定參數(shù)。DXA的優(yōu)勢主要有操作簡易、易于獲取、輻射量極低和價(jià)格低廉等，是診斷肌少癥唯一具有公認(rèn)截?cái)嘀档姆派鋵W(xué)工具。它的缺點(diǎn)在于不同品牌的儀器測出的結(jié)果不一致，且測得的是二維數(shù)據(jù)，易受人體水和狀態(tài)的影響[24]。

相比于DXA，BIA是一種更為輕便、便宜的方法，通過全身導(dǎo)電性來估計(jì)肌肉質(zhì)量。但從電流在人體液中的阻抗?fàn)顩r來計(jì)算身體成分需要很多假設(shè)，這可能會(huì)破壞BIA結(jié)果的有效性。此外，電流阻抗與身體總水分或無脂肪質(zhì)量之間存在統(tǒng)計(jì)關(guān)系，能夠得到許多不同的BIA校準(zhǔn)方程[25]。在社區(qū)和臨床環(huán)境中，在無法獲得更好選擇的情況下，BIA可以作為一種快速和可靠的篩查肌少癥的工具[26]。

CT檢查可以測量特定區(qū)域的肌肉質(zhì)量，對(duì)身體成分的評(píng)估十分準(zhǔn)確。它可能是評(píng)估肌肉質(zhì)量和質(zhì)量的最佳技術(shù)，被認(rèn)為是身體成分分析和異常身體成分表型診斷的金標(biāo)準(zhǔn)方法，特別對(duì)于營養(yǎng)脆弱的患者[27]。但CT檢查有輻射暴露、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)，因此很難將CT檢查作為肌少癥的篩查工具。

MRI檢查也可以評(píng)估肌肉和脂肪質(zhì)量，在橫斷面圖像上肌肉分割的準(zhǔn)確性非常高，與CT檢查結(jié)果具有高度一致性[28]，也可以作為檢測肌肉量的金標(biāo)準(zhǔn)。由于成本高、診斷時(shí)間長、缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方案等原因，MRI檢查在肌少癥臨床實(shí)踐中也應(yīng)用較少。

肌纖維傳導(dǎo)速度是指動(dòng)作電位沿肌纖維膜的傳播速度,取決于肌纖維直徑[29]，是一項(xiàng)重要的生理參數(shù)。使用表面肌電圖(sEMG)可以非侵入性且同時(shí)檢測大量的運(yùn)動(dòng)單位來確定肌纖維傳導(dǎo)速度，從而評(píng)估患者肌肉質(zhì)量。sEMG在測量上具有非侵入性、無創(chuàng)傷、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，是在體表無創(chuàng)檢測肌肉活動(dòng)的重要方法。但由于不同受試者的測量部位、組織結(jié)構(gòu)等存在差異，導(dǎo)致產(chǎn)生不同類型的噪聲信號(hào)和偽影[30]。這些信號(hào)與肌電圖（EMG）信號(hào)相互混合，從而影響對(duì)肌肉質(zhì)量的診斷。

超聲檢查可以檢測肌肉的橫截面積、厚度、體積等，從而評(píng)估肌肉質(zhì)量。超聲肌少癥指數(shù)(USI)是一種新穎、實(shí)用、廉價(jià)的肌少癥相關(guān)肌肉質(zhì)量損失的成像標(biāo)記物。該指數(shù)基于肌肉幾何比例的變化，可根據(jù)嚴(yán)重程度對(duì)個(gè)體進(jìn)行評(píng)估[31]。超聲檢查具有成本低、可用性高等優(yōu)勢，但目前對(duì)于評(píng)價(jià)肌肉質(zhì)量和質(zhì)量損失尚無標(biāo)準(zhǔn)化的截?cái)嘀担@極大地限制了其在肌少癥中的應(yīng)用。

D3-肌酸稀釋試驗(yàn)是一種新穎的方法，可以直接評(píng)估肌肉質(zhì)量。D3-肌酸是一種非侵入性、穩(wěn)定的同位素，可以通過口服進(jìn)入人體并分布在肌室中。肌酸被消化、吸收，輸送到肌肉中，不可逆地代謝轉(zhuǎn)為肌酐，隨后通過尿液排泄。尿液中標(biāo)記肌酐的富集與骨骼肌標(biāo)記肌酸的富集、全身肌酸池大小有關(guān)，從而與肌肉質(zhì)量有關(guān)[32]，即可通過尿液中肌酐排泄率評(píng)價(jià)肌肉質(zhì)量。研究表明，D3-肌酸稀釋試驗(yàn)測得的肌肉質(zhì)量與DXA測得的結(jié)果適度相關(guān)，其主要優(yōu)點(diǎn)在于受肥胖和衰老的影響較小[33]。

高效生物標(biāo)志物用于診斷肌少癥簡單、經(jīng)濟(jì)且易于標(biāo)準(zhǔn)化。但由于肌少癥復(fù)雜的分類和不同的病理學(xué)機(jī)制，采用單一的生物標(biāo)志物用于包括年輕人和老年人在內(nèi)的異質(zhì)人群是及其困難的[16]。因此，需要找出一組生物標(biāo)志物，包括多種肌肉各種新陳代謝途徑的多維度生物標(biāo)志物，對(duì)肌少癥嚴(yán)重程度直接評(píng)估，益于后續(xù)的治療及反饋。目前肌少癥血液生物標(biāo)志物在臨床中尚未發(fā)現(xiàn)，需進(jìn)一步對(duì)其機(jī)制進(jìn)行挖掘。

4 治療

隨著老齡化社會(huì)的快速發(fā)展，治療肌少癥已成為亟待解決的問題。但由于肌少癥的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，只能通過綜合改善肌肉質(zhì)量和功能來改善患者狀況。目前已有多種治療方法為治療肌少癥提供可能性。

4.1 運(yùn)動(dòng)治療

運(yùn)動(dòng)治療包括阻力運(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)、重量訓(xùn)練和平衡訓(xùn)練等,在改善骨骼肌質(zhì)量、膝關(guān)節(jié)伸展強(qiáng)度和正常最大行走速度方面具有顯著效應(yīng)。阻力運(yùn)動(dòng)可顯著增加瘦體質(zhì)量、骨骼肌質(zhì)量、骨骼肌質(zhì)量指數(shù)、腿部力量和握力[34]。然而,在各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中運(yùn)動(dòng)干預(yù)的結(jié)果具有高度不一致性，很少有比較每種結(jié)局的研究，因此需要進(jìn)一步研究存在的機(jī)制?？赡艽嬖诘臋C(jī)制是運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，激發(fā)抗炎環(huán)境。急性運(yùn)動(dòng)主要誘導(dǎo)免疫因子及皮質(zhì)醇造成抗炎環(huán)境，而慢性運(yùn)動(dòng)可能通過減少內(nèi)臟脂肪量抑制炎性反應(yīng)[35]。同時(shí)，缺少運(yùn)動(dòng)會(huì)增加促炎因子，導(dǎo)致肌肉脂肪化，加重肌肉減少。

4.2 營養(yǎng)療法

老年人生理性肌肉萎縮導(dǎo)致蛋白質(zhì)的補(bǔ)充成為營養(yǎng)治療的重要部分。補(bǔ)充蛋白質(zhì)尤其是必需氨基酸如乳清蛋白、支鏈氨基酸、谷胱甘肽、瓜氨酸、肌酸、L肉堿、羥甲基丁酸（HMB）等可增強(qiáng)雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物（mTOR）C1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，既可促進(jìn)肌肉合成，又可防止肌肉質(zhì)量減少[36-37]。但過多的蛋白質(zhì)攝取會(huì)導(dǎo)致代謝失調(diào)，繼而轉(zhuǎn)變?yōu)橹?。脂肪堆積可引起炎癥因子分泌，進(jìn)一步加速肌肉萎縮，不利于肌少癥防治。

4.3 藥物治療

雖然運(yùn)動(dòng)和補(bǔ)充必需蛋白質(zhì)已被證明可以有效改善肌肉力量和質(zhì)量，但仍需要可在全球范圍內(nèi)獲得的有效和可持續(xù)的治療方法[38]。藥物治療是一種具備全球化特點(diǎn)的有效方法。目前還沒有專門治療肌少癥的注冊(cè)藥物，但在臨床試驗(yàn)中藥物療法正在迅猛發(fā)展。這些藥物主要包括肌生長抑制素拮抗劑、睪酮、抗炎劑等。其中針對(duì)肌生長抑制素的臨床研究較多，已經(jīng)開發(fā)了幾種藥物療法如肌生長抑制素的中和抗體、修飾并抑制肌生長抑制素的前肽及可溶性ActR11B受體Fc融合蛋白等通過破壞骨骼肌中的肌生長抑制素信號(hào)來改善肌肉質(zhì)量[39]。以上研究表明，直接抑制老年人的肌肉生長抑制素是治療肌少癥的重要方法。

4.4 康復(fù)治療

對(duì)于行動(dòng)不便或術(shù)后在床的肌少癥患者，運(yùn)動(dòng)和營養(yǎng)治療都存在各自的缺陷，需要開發(fā)新穎的治療手段。超聲和電刺激等的康復(fù)治療是改善肌肉質(zhì)量的重要方法[40]。血流限制療法今年來也被應(yīng)用于臨床康復(fù)，是一項(xiàng)能在低負(fù)荷強(qiáng)度下增加肌容積和力量的運(yùn)動(dòng)方式，可以增強(qiáng)肌力、促進(jìn)肌肉肥大和毛細(xì)血管生成[41]。