林文明，周慧萍，陳永春，陳曉艷，唐 源（南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院藥劑科，廣東 湛江 524005）

1 臨床資料

患兒，女性，5歲4個(gè)月，2022年3月7日因“全身皮疹、雙眼瞼、四肢關(guān)節(jié)處及下嘴唇腫脹30 min”至我院急診科就診。患兒3月6日因發(fā)熱就診于外院，診斷為急性咽炎，遵醫(yī)囑給予銀黃口服液（10 mL，tid）、頭孢克洛干混懸劑（0.125 g，tid）、布洛芬混懸液（5 mL，必要時(shí)）治療?；純寒?dāng)天下午口服銀黃口服液和頭孢克洛干混懸劑后未見任何不適。3月7日06：00因發(fā)熱服用布洛芬混懸液5 mL（廠家：上海強(qiáng)生制藥有限公司，規(guī)格：100 mL∶2 g，批號(hào)：210921365），2 h后患兒雙眼瞼及四肢關(guān)節(jié)輕微浮腫、皮膚局部出現(xiàn)少量皮疹，家長(zhǎng)自行為其涂抹泰國(guó)青草藥膏，1 h后浮腫及皮疹基本消退。當(dāng)日約21：00，患兒再次發(fā)熱，再次口服布洛芬混懸液5 mL，1 h后患兒述全身瘙癢，查體可見全身多處大小不等的風(fēng)團(tuán)樣皮疹，雙眼瞼及四肢關(guān)節(jié)處出現(xiàn)浮腫，下嘴唇紅腫明顯，家長(zhǎng)再次涂抹泰國(guó)青草藥膏，30 min后上述癥狀未見緩解，并逐漸加重，遂送至我院急診科。

患兒既往體健，否認(rèn)食物和藥物過敏史。入院查體：T 38.5 ℃，HR 98次·min-1，R 22次·min-1，BP 92/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），意識(shí)清楚，無哭鬧，無咳嗽，無嘔吐，心音有力，律齊，雙眼瞼及四肢關(guān)節(jié)處水腫明顯，睜眼困難，下嘴唇腫脹翹起，全身多處可見形態(tài)和大小不等的風(fēng)團(tuán)樣皮疹，皮疹及水腫處局部皮溫高。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。腹部平軟，無壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 13.16×109·L-1，NEUT 8.37×109·L-1，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)2.29×109·L-1，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.92×109·L-1，RBC 4.77×109·L-1，Hb 131 g·L-1，PLT 162×109·L-1，淀粉樣蛋白236.60 mg·L-1。醫(yī)師詳細(xì)詢問患兒用藥情況后，考慮為布洛芬混懸液所致過敏反應(yīng)。臨床診斷：急性蕁麻疹伴血管神經(jīng)性水腫，予地塞米松磷酸鈉注射液（10 mg +5%葡萄糖注射液100 mL，st，ivgtt）、苯海拉明注射液（10 mg，st，im）、氯雷他定片（5 mg，st）抗過敏治療，1 h后患兒全身皮疹及四肢關(guān)節(jié)處腫脹逐漸消退，雙眼瞼及下嘴唇腫脹明顯減輕。次日，患兒上述癥狀完全消失。

2 討論

布洛芬混懸液是布洛芬以微粒狀態(tài)存在于分散介質(zhì)中形成的液體制劑，為非甾體抗炎藥，作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的合成從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用，其藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）主要有惡心、嘔吐、消化道出血、轉(zhuǎn)氨酶升高、罕見皮疹等[1]。臨床上常用于兒童普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，與其他的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥相比，其退熱效果顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率低，在兒科應(yīng)用非常廣泛[2]。

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]，對(duì)本案例進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：①患兒服用銀黃口服液和頭孢克洛干混懸劑后未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，首次使用布洛芬混懸液時(shí)出現(xiàn)輕微的皮疹和水腫，再次使用布洛芬混懸液時(shí)出現(xiàn)更為嚴(yán)重的皮疹和水腫，皮疹和水腫的出現(xiàn)與服用布洛芬混懸液存在時(shí)間相關(guān)性；②查閱說明書和文獻(xiàn)報(bào)道，布洛芬混懸液說明書中提及可導(dǎo)致皮疹和水腫，國(guó)內(nèi)外亦有布洛芬致急性蕁麻疹[4]和血管神經(jīng)性水腫[5-6]的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道；③患兒停用布洛芬混懸液，給予地塞米松磷酸鈉注射液、苯海拉明注射液及氯雷他定片抗過敏治療后，癥狀明顯減輕；④患兒首次使用布洛芬混懸液即出現(xiàn)輕微的皮疹和血管神經(jīng)性水腫，再次出現(xiàn)皮疹和血管神經(jīng)性水腫前只使用布洛芬混懸液，未使用其他藥物，由此判斷患兒出現(xiàn)皮疹和血管神經(jīng)性水腫是由布洛芬混懸液再激發(fā)所致，與原患疾病或合并用藥無關(guān)；⑤患兒既往無食物和藥物過敏史，布洛芬混懸液使用前未見過敏反應(yīng)等癥狀。采用諾氏評(píng)估量表法[3]評(píng)價(jià)得分為8分。雖然患兒的外周血白細(xì)胞、淀粉樣蛋白高于正常值，提示存在感染，但嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于正常值，提示存在變態(tài)反應(yīng)。綜上，判斷該患兒出現(xiàn)急性蕁麻疹伴血管神經(jīng)性水腫“肯定”是由布洛芬混懸液所致。

2.2 布洛芬致急性蕁麻疹伴血管神經(jīng)性水腫的可能機(jī)制及臨床特點(diǎn)

急性蕁麻疹的臨床表現(xiàn)為大小和形態(tài)不一的風(fēng)團(tuán)伴瘙癢，約20%的患者伴有血管神經(jīng)性水腫，病程＜6周，嚴(yán)重的急性蕁麻疹還可伴有發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胸悶及喉梗阻等全身癥狀[7]。血管神經(jīng)性水腫是一種巨大型蕁麻疹，屬于Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，最容易發(fā)生于皮下組織疏松的部位，如眼瞼、口唇、耳垂、外陰部或口腔及消化道黏膜或結(jié)膜，發(fā)生在咽喉或氣管可引起窒息[8-9]。本例患兒服用布洛芬混懸液后全身多處出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)樣皮疹伴瘙癢，雙眼瞼、四肢及下嘴唇腫脹，病程為1 d，應(yīng)屬于急性蕁麻疹伴血管神經(jīng)性水腫。研究[8,10-11]表明，布洛芬是引起急性蕁麻疹及血管神經(jīng)性水腫的常見藥物之一，其發(fā)病率約為0.1% ～ 0.3%，以青中年人群為主，特應(yīng)性體質(zhì)、對(duì)非甾體抗炎藥過敏及有慢性蕁麻疹病史患者可增加布洛芬誘導(dǎo)的急性蕁麻疹伴血管神經(jīng)性水腫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)105例兒童使用布洛芬的不良反應(yīng)分析[12]結(jié)果顯示ADR以皮膚及其附件損害為主，主要集中在0 ～ 6歲的年齡段，多發(fā)生于給藥后1 ～ 3 d，最快為給藥后4 min，本例患兒為5歲4個(gè)月女性患兒，ADR發(fā)生于給藥后1 ～ 2 h，與研究結(jié)論相符。兒童使用布洛芬誘發(fā)的急性蕁麻疹伴血管神經(jīng)性水腫一般與給藥劑量無關(guān)，而與其特異性體質(zhì)及免疫機(jī)制有關(guān)[12]。目前布洛芬所致急性蕁麻疹及血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與非甾體抗炎藥抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的合成，導(dǎo)致肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞釋放組胺及各種炎癥因子等引起血管擴(kuò)張及毛細(xì)血管通透性增加有關(guān)[10]。

2.3 處理措施

對(duì)于急性蕁麻疹伴血管神經(jīng)性水腫的治療應(yīng)首選第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，常用西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、依巴斯汀等[7]。在明確并去除病因以及抗組胺藥不能有效控制癥狀時(shí)，可選擇糖皮質(zhì)激素：潑尼松30 ～ 40 mg·d-1，兒童根據(jù)體重調(diào)整給藥劑量；而對(duì)于急性蕁麻疹伴休克或嚴(yán)重的蕁麻疹伴血管神經(jīng)性水腫患者可使用1∶1000的腎上腺素注射液0.2 ～ 0.4 mL皮下或肌內(nèi)注射。

2.4 藥學(xué)建議

布洛芬混懸液是家庭常備的非處方藥，常用于兒童退熱，居家使用頻率較高。本例患兒首次使用布洛芬混懸液后已經(jīng)出現(xiàn)輕微的過敏反應(yīng)，家長(zhǎng)未予重視，再次服用時(shí)過敏癥狀進(jìn)一步加重。Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的特點(diǎn)是當(dāng)?shù)诙谓佑|同種變應(yīng)原后，常在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)，藥師建議家長(zhǎng)在今后用藥時(shí)注意監(jiān)測(cè)患兒服藥后的反應(yīng)，若出現(xiàn)過敏，應(yīng)立即停藥并及時(shí)就診，查找過敏的原因，切勿擅自用藥，以免延誤救治時(shí)機(jī)。非甾體抗炎藥之間可能存在交叉過敏反應(yīng)[8]，對(duì)此類藥物過敏的患者，應(yīng)避免使用，確需應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切觀察服藥后反應(yīng)，出現(xiàn)ADR及時(shí)就診。