楊 會，陳書巧，熊光梅，江 灝（.陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥學部，重慶 400038；2.重慶市高新區(qū)人民醫(yī)院臨床藥學辦，重慶 400052）

1 臨床資料

患者，男性，62歲，因“間斷咳嗽10年，發(fā)熱6 d，加重伴咳痰3 d”于2021年10月15日入院?；颊?0年前因咳嗽、咳痰診斷為慢性支氣管炎，治療后未再診治。6 d前患者出現(xiàn)咳嗽、寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀，最高體溫39 ℃，予抗感染治療（具體藥物不詳）3 d后患者癥狀無明顯緩解，并出現(xiàn)咳痰，多為白色黏痰，偶有黃色黏痰，量較多，約10 ～ 15 mL·d-1，遂就診于我院發(fā)熱門診，胸部CT示雙肺感染，血常規(guī)：WBC 9.73×109·L-1，NEUT 6.4×109·L-1；CRP 134.00 mg·L-1，診斷為肺部感染，予鹽酸莫西沙星片（0.4 g，qd）治療。用藥后3 d患者癥狀未好轉(zhuǎn)，仍有發(fā)熱，最高體溫39 ℃，伴咳嗽、咳痰，多為白色黏痰，偶有黃色黏痰，伴痰血，為鮮紅色血絲，量較少，無咯血、胸悶、胸痛等。門診以肺部感染收入呼吸科?；颊?0年前患黃疸型肝炎，口服中藥后治愈；25年前患肺結(jié)核，鏈霉素肌注3個月治愈后未規(guī)律復查。母親患有肺結(jié)核，其余家族史無特殊。否認藥物、食物過敏史。

入院查體：T 39 ℃，P 111次·min-1，R 21次·min-1，BP 126/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及濕啰音，其余未見異常。輔助檢查：WBC 16.51×109·L-1，RBC 3.81×1012·L-1，HGB 121 g·L-1，NEUT 13.83×109·L-1，N% 83.80%，淋巴細胞百分比9.10%；CRP 184.00 mg·L-1，PCT 0.06 ng·mL-1，IL-6 224.70 ng·L-1，纖維蛋白原6.57 g·L-1，D-二聚體0.79 mg·L-1，血氣pH 7.52，PaO263 mm Hg，PaCO231 mm Hg，HCO3-25.30 mmol·L-1，SO294%，尿常規(guī)、肝腎功能未見異常。入院診斷：雙肺肺炎、肺部真菌病？雙肺結(jié)核？慢性支氣管炎、塵肺、低鉀血癥、低氧血癥。

入院后給予鹽酸左氧氟沙星注射液（0.4 g，qd，ivgtt），注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 8 h，ivgtt），復方甲氧那明膠囊（2粒，tid）治療。10月17日，患者訴活動后氣促，咳嗽劇烈，白色黏痰中帶少量淡紅色血絲，P 143次·min-1，R 30次·min-1，血壓160/78 mm Hg，血氧飽和度65%（鼻導管吸氧），床旁胸片顯示較10月12日肺部病灶明顯增多，雙肺可見暈征，血氣分析：pH 7.41，PaO228 mm Hg，PaCO238 mm Hg，HCO3-24.10 mmol·L-1，SO254%，氧合指數(shù)80。遂于當日轉(zhuǎn)入RICU，停用左氧氟沙星和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，換為亞胺培南西司他丁鈉（1 g，q 8 h，ivgtt）聯(lián)合替加環(huán)素（100 mg，q 12 h，ivgtt）抗感染治療?；颊叨唐趦?nèi)肺部病灶明顯增多，雙肺可見暈征，不排除真菌感染可能，加用注射用伏立康唑（廠家：輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：200 mg，批號：Z657801，首劑400 mg，維持劑量200 mg，q 12 h，ivgtt）抗真菌治療，同時予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（80 mg，bid，iv），經(jīng)鼻氣管插管接呼吸機輔助通氣等治療。10月18日，患者因重癥感染，機體處于高凝狀態(tài)，遂加用依諾肝素鈉（0.4 mL，qd，ih）。10月19日，患者呈昏睡狀態(tài)，體溫38.4 ℃，24 h尿量約2440 mL，淡黃色，腎功能正常，伏立康唑谷濃度為7.34 μg·mL-1。10月21日，患者咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn)，體溫37.2 ℃，感染指標較前下降，24 h尿量約2350 mL，淡黃色，肌酐80.3 μmol·L-1。10月25日，患者偶感惡心、嘔吐，神志清、精神可，近3 d未發(fā)熱，24 h尿量約2210 mL，淡黃色。實驗室檢查：ALT 84.70 U·L-1，AST 79.70 U·L-1，總膽紅素31.29μmol·L-1，未結(jié)合膽紅素23.37 μmol·L-1，總膽汁酸14.27μmol·L-1，δ-膽紅素7.42 μmol·L-1，尿素12.06 mmol·L-1，胱抑素C 1.38 mg·L-1，肌酐66.3 μmol·L-1，將伏立康唑減量至100 mg，q 12 h。10月26日，患者偶咳嗽、咳痰，24 h尿量約2310 mL，夜間出現(xiàn)肉眼血尿，泌尿外科會診后診斷為急性尿潴留，行留置導尿治療，復查伏立康唑谷濃度為12.00 μg·mL-1，尿常規(guī)示：尿隱血（3+），紅細胞693.00個·μL-1，白細胞30.00個·μL-1，夜間復查腹部彩超示雙腎、雙側(cè)輸尿管及膀胱未見明顯異常，其內(nèi)未見明顯結(jié)石。根據(jù)患者癥狀及伏立康唑血藥濃度，考慮是該藥所致出血性膀胱炎，立即停用伏立康唑和依諾肝素鈉，監(jiān)測尿液顏色及血藥濃度，停藥后第2天尿液顏色正常。10月28日，患者尿液呈淡黃色，尿常規(guī)示尿隱血（2+），紅細胞 48.00個·μL-1，伏立康唑谷濃度為7.73 μg·mL-1，停用亞胺培南及替加環(huán)素，換為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 8 h，ivgtt）。10月29日重新使用依諾肝素鈉后尿液顏色及尿常規(guī)均正常。10月31日停止導尿治療，肌酐58.8 μmol·L-1，患者病情逐日好轉(zhuǎn)，于11月8日出院。

2 討論

伏立康唑是具有廣譜抗真菌活性的第二代三唑類抗真菌藥物，是侵襲性曲霉菌感染和克柔念珠菌感染的一線治療藥物。在成人體內(nèi)藥代動力學呈非線性，隨著給藥劑量增加，血藥濃度顯著升高[1]。其常見的不良反應（adverse drug reaction，ADR）為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、周圍水腫、肝腎功能異常、視覺改變等[2-3]，長期使用（幾周～幾個月）還會引起骨膜炎、周圍神經(jīng)病變、脫發(fā)、光毒性、鱗狀細胞癌、低鈉血癥等不良反應[4]。伏立康唑引起出血性膀胱炎較少見，國外文獻目前僅有1例使用伏立康唑治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉菌病后出現(xiàn)出血性膀胱炎的報道[5]，國內(nèi)尚無此類報道。一項基于美國FAERS對三唑類藥物不良事件的數(shù)據(jù)挖掘顯示，在腎和泌尿系統(tǒng)疾病中，氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑均檢測到出血性膀胱炎的強信號（氟康唑ROR = 17.73，伊曲康唑ROR = 31.43，伏立康唑ROR = 17.06）[6]，但藥品說明書中并未對此不良反應進行詳細描述。

2.1 關聯(lián)性評價

本例患者既往無泌尿系統(tǒng)、腎臟相關疾病，入院時尿常規(guī)、腎功能正常，給予伏立康唑治療后第5天血藥谷濃度為7.34 μg·mL-1，用藥后第9天夜間出現(xiàn)肉眼血尿、急性尿潴留，ADR發(fā)生與用藥有時間相關性；復查腹部彩超示雙腎、雙側(cè)輸尿管及膀胱未見明顯異常，其內(nèi)未見明顯結(jié)石，可排除由結(jié)石引起的出血；患者在伏立康唑血藥濃度最高點出現(xiàn)肉眼血尿及尿潴留癥狀，停藥后尿液顏色恢復正常，尿隱血及尿紅細胞數(shù)目均降低，考慮是伏立康唑引起的出血性膀胱炎?；颊叱霈F(xiàn)血尿時合并使用依諾肝素鈉，其最常見的不良反應有出血，但患者停藥待尿液顏色恢復正常后再次使用相同劑量的依諾肝素鈉7 d，未出現(xiàn)血尿，且尿常規(guī)正常，因此可排除依諾肝素鈉的影響。采用Naranjo評分法[7]進行因果關系等級評分，結(jié)果為6分，判定該患者的出血性膀胱炎“很可能”是使用伏立康唑所致。

2.2 出血性膀胱炎的臨床特點

出血性膀胱炎是排除其他疾?。幍莱鲅⑷沓鲅约膊。┣疤嵯碌膹浡园螂壮鲅约膊?，包括持續(xù)性血尿與尿頻、尿急、尿痛、排尿困難等尿路刺激癥狀，通常是由于某些藥物或者放射治療造成的膀胱急性或者慢性損傷所致。藥物致出血性膀胱炎通常由異環(huán)磷酰胺和大劑量環(huán)磷酰胺引起，治療者通常在單劑量給藥后24 - 48 h出血，一般持續(xù)4 - 5 d。放療后出血性膀胱炎的發(fā)病時間為數(shù)月至數(shù)年不等[8-9]，最晚可達10 - 20年[10-11]。

2.3 伏立康唑致出血性膀胱炎的可能機制

藥物致出血性膀胱炎的作用機制可能為：①藥物毒性直接損傷泌尿系統(tǒng)和腎臟；②免疫反應和變態(tài)反應累及腎臟出現(xiàn)血尿；③藥物形成結(jié)晶沉積于腎小管，損傷腎臟清除功能；④藥物配伍禁忌導致藥物溶解度降低，出現(xiàn)結(jié)晶尿和血尿；⑤盲目聯(lián)用多種藥物或短時間內(nèi)使用主要成分相同的藥物，致使肝腎功能嚴重損害[12]。伏立康唑本身無腎毒性，在給藥后的48 h內(nèi)可基本清除，僅有不到2%的伏立康唑以原形通過尿排出體外。伏立康唑靜脈制劑中含有賦形劑磺丁基倍他環(huán)糊精（sulfobutylether beta cyclodextrin，SBECD），SBECD在體內(nèi)給藥后，未發(fā)生代謝變化，且在腎臟濃度最高[13]，研究顯示SBECD堆積可引起尿道上皮細胞空泡變性，造成腎臟損害；當患者發(fā)生中到重度腎功能損害時，SBECD會進一步蓄積[14]。本例患者發(fā)生出血性膀胱炎前一天肌酐正常，但胱抑素C升高，提示患者腎臟出現(xiàn)早期受損，導致藥物蓄積，引起尿道上皮細胞空泡變性，可能是其致出血性膀胱炎的原因。此外，SBECD可激活首次接觸者血液中的嗜堿性粒細胞，引起組胺和白三烯的釋放，該反應與給藥劑量相關[13]，患者出現(xiàn)血尿及尿潴留時伏立康唑血藥濃度大于正常值上限2倍，此時更容易引起組胺和白三烯的釋放，導致膀胱和腎毛細血管通透性增加，從而引發(fā)變態(tài)反應，這也可能是引起出血性膀胱炎的原因。

2.4 藥學建議

本例患者出現(xiàn)的出血性膀胱炎屬于伏立康唑較為少見的ADR，藥師除了關注常見ADR外，對少見的ADR也應引起重視，不僅要熟悉藥物本身，還需對藥物的賦形劑有所了解。本例患者發(fā)生ADR時伏立康唑血藥濃度大于正常值上限2倍，因此建議臨床在使用伏立康唑時，科學進行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)血藥谷濃度及時調(diào)整給藥劑量，確保患者用藥安全。