于均超，李 前，司鑫鑫，曹 陽

（1.連云港職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)藥與化學(xué)工程學(xué)院，江蘇 連云港 222006；2.江蘇海洋大學(xué)江蘇省海洋藥物篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 連云港 222005）

利用手性催化劑來活化底物進(jìn)行不對稱合成是目前有機(jī)合成領(lǐng)域最常用的策略之一[1-3]。手性磷酸作為有機(jī)小分子催化劑的優(yōu)秀代表受到了有機(jī)化學(xué)家的廣泛關(guān)注，2004年Akiyama[4]與Terada[5]課題組首次報道了手性磷酸催化的不對稱曼尼希反應(yīng)，這為有機(jī)小分子催化開啟了一扇新的大門，自此之后，以手性磷酸為催化劑的不對稱反應(yīng)得到了蓬勃的發(fā)展。2005年，Rueping[6]課題組報道了首例以Hantzsch酯為氫化物源的手性磷酸催化的亞胺不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)，幾乎在同時，List[7]課題組發(fā)現(xiàn)了一例更高效的手性磷酸催化的不對稱還原亞胺的反應(yīng)，僅使用1 mol%催化劑，在甲苯溶液中以Hantzsch酯作為還原劑，制備得到了手性胺類化合物，收率高達(dá)96%，對映體選擇性高達(dá)93%，這也是手性磷酸與Hantzsch酯組合的催化還原體系的首次報道。目前該體系也是最常用的催化還原體系之一，但該體系的缺點(diǎn)是只能夠還原亞胺或者亞胺的衍生物，底物的適用性比較低，并且Hantzsch酯被氧化后的副產(chǎn)物是吡啶類衍生物，導(dǎo)致催化產(chǎn)物難以純化。2009年，Akiyama[8-10]課題組利用手性磷酸-苯并噻唑啉的催化還原體系也實(shí)現(xiàn)了亞胺類化合物的不對稱還原，該催化體系與手性磷酸與Hantzsch酯組合的催化還原體系類似只能夠用于亞胺或者亞胺的衍生物的不對稱還原，同樣的催化產(chǎn)物很難與苯并噻唑啉的氧化產(chǎn)物苯并噻吩分離[11-12]。手性磷酸-硼烷的催化還原體系因其催化效率高，催化產(chǎn)物易純化，還原劑廉價易得，底物適用范圍廣成為近十年來的研究熱點(diǎn)之一。本綜述重點(diǎn)介紹了手性磷酸-硼烷催化還原體系介導(dǎo)的C=O雙鍵、C=N雙鍵以及C=C雙鍵的不對稱還原，通過篩選使用不同的手性磷酸-硼烷催化還原體系，以非常好的收率和對映體選擇性制備獲得了手性胺類化合物。因此，研究開發(fā)高效的有機(jī)小分子催化的不對稱還原胺化反應(yīng)，并將其應(yīng)用到手性胺類藥物的合成中，具有十分重要的意義。

1 手性磷酸-硼烷催化還原體系介導(dǎo)的C=O雙鍵的還原

1.1 手性磷酸硼介導(dǎo)的苯乙酮衍生物的不對稱還原

2011年，Antilla[13]課題組發(fā)現(xiàn)了一類新型的催化劑——手性磷酸硼，該催化劑是由BINOL衍生的手性磷酸和兒茶酚硼烷原位生成，可用于苯乙酮衍生物的不對稱還原，以非常高的收率和對映體選擇性得到手性仲醇類化合物。該手性磷酸硼被認(rèn)為是一類新的雙功能催化劑，催化劑中的B原子的價電子結(jié)構(gòu)為2S22P1，當(dāng)硼原子以sp2雜化的方式形成共價分子時，剩下的空間軌道可以作為路易斯酸接受孤對電子，因此，硼原子中心可以作為路易斯酸提高羰基的缺電性，催化劑中的P=O磷酰部分可以作為路易斯堿提高兒茶酚硼烷的親核性，而4-二甲氨基吡啶（DMAP）作為添加劑提高了雙功能催化劑的活性。然后，剩余的兒茶酚硼烷的氫原子攻擊羰基，得到手性仲醇。由于催化劑是由手性磷酸與兒茶酚硼的原位反應(yīng)生成的，因此催化劑的用量為5%。該反應(yīng)的報道開啟了手性磷酸領(lǐng)域不對稱還原反應(yīng)的新大門（見圖1）。

圖1 手性磷酸硼介導(dǎo)的苯乙酮衍生物的不對稱還原

1.2 手性磷酸硼介導(dǎo)的酮酯衍生物的不對稱還原

2013年，Enders[14]課題組以兒茶酚硼烷為還原劑，手性磷酸硼為催化劑在均三甲苯溶液中的室溫條件下實(shí)現(xiàn)了酮酯衍生物的不對稱還原，制備得到了手性羥基酯類化合物，收率高達(dá)99%，對映體選擇性高達(dá)98%。該反應(yīng)是第一例手性布朗斯特酸催化的酮酯衍生物的不對稱還原（見圖2）。

圖2 手性磷酸硼介導(dǎo)的酮酯衍生物的不對稱還原

1.3 手性磷酸硼介導(dǎo)的α-羥基酮衍生物的不對稱還原

2018年，史雷[15]課題組采用Antilla課題組不對稱還原苯乙酮衍生物的策略，實(shí)現(xiàn)了α-羥基酮的不對稱還原，該方法提供了一種非常好的方式來獲取手性鄰二醇類化合物。該類反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是催化效率高，反應(yīng)條件溫和，收率和對映體選擇性高，同時也反映出手性磷酸與兒茶酚硼烷的組合在還原羰基類化合物方面有著巨大的潛力（見圖3）。

圖3 手性磷酸硼介導(dǎo)的α-羥基酮衍生物的不對稱還原

2 手性磷酸-硼烷催化還原體系介導(dǎo)的C=N雙鍵的還原

2.1 手性磷酰胺-硼烷介導(dǎo)的酮亞胺衍生物的不對稱還原

2013年，Enders[16]課題組發(fā)現(xiàn)手性磷酰胺可以與兒茶酚硼烷反應(yīng)原位生成手性磷酰硼催化劑，并成功運(yùn)用到了酮亞胺衍生物的不對稱還原，以優(yōu)異的收率和中等的對映體選擇性得到了手性仲胺類衍生物。該反應(yīng)的機(jī)理顯示，催化劑中的硼原子作為路易斯酸活化酮亞胺中的氮原子，P=O集團(tuán)中的氧原子作為路易斯堿活化還原劑兒茶酚硼烷。該反應(yīng)的報道提供了更多催化劑種類的選擇（見圖4）。

圖4 手性磷酰胺-硼烷介導(dǎo)的酮亞胺衍生物的不對稱還原

2.2 手性磷酸-硼烷介導(dǎo)的α-亞氨基酯類衍生物的不對稱還原

純的光學(xué)活性的α-氨基酸是一類重要的有機(jī)分子，是生命的基石，在現(xiàn)代蛋白質(zhì)和肽類化合物的研究中起著關(guān)鍵作用。2013年，Enders[17]課題組利用手性磷酸-兒茶酚硼烷的催化還原體系實(shí)現(xiàn)了α-亞氨基酯類衍生物的不對稱還原，該方法提供了一種非常實(shí)用的方式來獲得手性芳香族α-氨基酸衍生物（見圖5）。

圖5 手性磷酸-硼烷介導(dǎo)的α-亞氨基酯類衍生物的不對稱還原

2.3 手性氨硼烷介導(dǎo)的亞胺類衍生物的不對稱還原

2018年，杜海峰[18]課題組設(shè)計了一種新型手性氨硼烷，該手性試劑是手性磷酸與硼烷氨絡(luò)合物原位生成得到，并成功運(yùn)用到了亞胺類衍生物的不對稱還原。重要的是，該手性氨硼烷在水和氨硼烷存在的情況下轉(zhuǎn)移氫化過程可以連續(xù)再生，值得一提的是，手性磷酸的用量只有0.1 mol%就可以得到令人滿意的結(jié)果。機(jī)理研究表明，手性氨硼和亞胺之間的轉(zhuǎn)移氫化過程是通過一個六元環(huán)過渡態(tài)，這種手性氨硼烷的獨(dú)特性使其成為其他不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)的潛在手性試劑（見圖6）。

圖6 手性氨硼烷介導(dǎo)的亞胺類衍生物的不對稱還原

2.4 手性磷酸-硼烷介導(dǎo)的C2-芳基取代的吲哚的不對稱還原

2020年，宋秋玲[19]課題組發(fā)現(xiàn)了一類新的布朗斯特酸催化劑，該催化劑是由手性磷酸先與兒茶酚硼烷反應(yīng)生成手性磷酸硼，緊接著與水反應(yīng)形成一類新的布朗斯特酸。DFT計算表明，該布朗斯特酸的酸性要強(qiáng)于對甲苯磺酸。隨后，他們將該催化劑成功地運(yùn)用到了C2-芳基取代的吲哚的不對稱還原，以優(yōu)異的收率和對映體選擇性得到了手性吲哚啉類化合物。經(jīng)過DFT計算的機(jī)理表明，C2-芳基取代的吲哚在強(qiáng)的布朗斯特酸的催化下經(jīng)過烯醇互變形成亞胺離子中間體，然后亞胺離子在手性催化劑的作用下被兒茶酚硼烷還原，得到手性吲哚啉。該反應(yīng)的報道豐富了手性布朗斯特酸的種類（見圖7）。

圖7 手性磷酸-硼烷介導(dǎo)的C2-芳基取代的吲哚的不對稱還原

2.5 手性磷酸-硼烷介導(dǎo)的三氟甲基亞胺不對稱還原

2021年，Antilla[20]課題組以手性磷酸-兒茶酚硼烷催化還原體系實(shí)現(xiàn)了具有挑戰(zhàn)性的三氟甲基亞胺不對稱還原，這個方法提供了一種在溫和條件下高效合成有手性α-三氟甲基化胺的方法并證明了手性磷酸硼催化劑高立體選擇性和高催化活性的特征（見圖8）。

圖8 手性磷酸-硼烷介導(dǎo)的三氟甲基亞胺不對稱還原

3 手性磷酸-硼烷催化還原體系介導(dǎo)的C=C雙鍵的還原

3.1 手性磷酸-硼烷介導(dǎo)的α-分支的2-乙烯基氮雜芳烴類化合物的不對稱還原

非金屬條件下的雙鍵的不對稱還原一直是有機(jī)合成領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)之一。2020年，Antilla[21]課題組利用SPINOL衍生的手性磷酸硼作為催化劑，片那醇硼烷作為還原劑實(shí)現(xiàn)了α-分支的2-乙烯基氮雜芳烴類化合物的不對稱1,4-還原，該方法提供了一種簡便的途徑來獲取手性烷基化喹啉類和苯并噻唑類化合物。機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，該反應(yīng)的手性決定步是烯醇中間體的不對稱質(zhì)子化，同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明，手性決定步中的氫質(zhì)子的最終來源是空氣或者溶劑中的水。該反應(yīng)的報道填補(bǔ)了手性磷酸-硼烷催化還原體系介導(dǎo)的C=C雙鍵還原的空白（見圖9）。

圖9 手性磷酸-硼烷介導(dǎo)的α-分支的2-乙烯基氮雜芳烴類化合物的不對稱還原

3.2 手性磷酸-硼烷介導(dǎo)的α,β-不飽和酮的不對稱還原

2020年，Antilla[22]課題組采用了與不對稱還原α-分支的2-乙烯基氮雜芳烴類化合物相同策略，實(shí)現(xiàn)了α,β-不飽和酮的不對稱還原，該反應(yīng)的報道提供了一種高效，簡便的方式來獲取手性二氫查耳酮類化合物（見圖10）。通過以上兩個反應(yīng)可以看出，手性磷酸與頻那醇硼烷的組合可以很好地用于C=C雙鍵的還原，同時也豐富了手性磷酸領(lǐng)域還原劑的選擇。

圖10 手性磷酸-硼烷介導(dǎo)的α,β-不飽和酮的不對稱還原

4 結(jié)論

手性磷酸與硼烷組合的催化還原體系催化效率高，催化產(chǎn)物易純化，還原劑廉價易得，底物實(shí)用范圍廣，該體系已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了C=O，C=N以及C=C雙鍵的不對稱還原。目前最常用的硼烷有兒茶酚硼烷、氨基硼烷以及頻那醇硼烷，可以看出，可供選擇的硼烷種類比較有限，因此，開發(fā)更多種類的硼烷是當(dāng)前亟待解決的問題之一，同時也相信手性磷酸-硼烷的催化還原體系也將應(yīng)用到更多的不對稱還原反應(yīng)中。筆者期望能夠在前期研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，利用手性磷酸-硼烷催化還原體系高效地實(shí)現(xiàn)芳香酮與芳香氨、芳香酮與脂肪胺、脂肪酮與芳香胺、脂肪酮與脂肪胺之間的不對稱還原胺化反應(yīng)，并將其應(yīng)用到手性胺類藥物和活性醫(yī)藥中間體的合成中，力爭開發(fā)出非金屬介導(dǎo)下的手性胺類藥物的合成新方法，并將此不對稱合成策略應(yīng)用到利凡斯的明（治療阿爾茨海默?。?、NPS R-568（擬鈣劑）、左洛復(fù)（抗抑郁藥）等藥物的高效不對稱合成中，進(jìn)一步擴(kuò)大手性磷酸硼催化劑在構(gòu)建含氮類手性化合物的應(yīng)用實(shí)例，豐富化合物庫中手性含氮化合物的種類和數(shù)量。