韓璐

“感謝、感激、感恩?！鼻迦A大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授張林琦在談及國產(chǎn)新冠特效藥的研制時，用了這六個字。

作為這款藥物的研發(fā)負責(zé)人，他期待，經(jīng)歷了千辛萬苦而獲批的首個國產(chǎn)新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物——單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗，能在中國以及全世界抗疫過程中發(fā)揮更大的作用。

這款中和抗體藥物，是由張林琦所在的清華大學(xué)、深圳市第三人民醫(yī)院和騰盛博藥共同研發(fā)。2021年12月8日在中國正式獲批，用于治療輕型和普通型且伴有進展為重型高風(fēng)險因素的成人和青少年。其中，青少年（12-17歲，體重≥40kg）適應(yīng)癥人群為附條件批準(zhǔn)。

從發(fā)現(xiàn)新冠病毒到藥物研發(fā)，整合團隊、建立平臺，單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗的誕生僅用了不到兩年時間，和此前藥物平均10年的研發(fā)周期相比，可謂神速。

在療效上，該款藥物可以降低80%新冠肺炎患者的住院率和死亡率。此前，在體外嵌合病毒實驗檢測中，該藥物已證明對譬如德爾塔、阿爾法等7款變異株有效。獲批后數(shù)日，這款新冠中和抗體藥物又在實驗中證明，對“奧密克戎”突變株保持中和活性。因此，被外界稱為“特效藥”。

如此快速、高效的成果，張林琦形容團隊的戰(zhàn)斗力是“召之即來，來之能戰(zhàn)，戰(zhàn)之能勝”。

1963年出生的張林琦，現(xiàn)任清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長、教授，同時是北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院兼職教授、清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心主任、全球健康與傳染病研究中心主任、非洲科學(xué)院院士。

多年來，他的研究領(lǐng)域與方向，是艾滋病等人類重大病毒性傳染病的致病機理，重點研究疾病進展過程中病毒與免疫系統(tǒng)相互作用關(guān)系，研發(fā)抗病毒藥物、抗體和疫苗。在研的其它方向還包括埃博拉病毒、寨卡病毒、中東呼吸道冠狀病毒、禽流感病毒等新發(fā)突發(fā)高致病性病毒。

2020年1月12日，中國疾控中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院以及中國科學(xué)院武漢所向世界衛(wèi)生組織提交了新型冠狀病毒基因組序列，并在全球流感共享數(shù)據(jù)局發(fā)布。由于新冠病毒基因序列與SARS病毒有相似性，立馬引起了張林琦的警惕。

張林琦第一時間給老搭檔——清華生命科學(xué)學(xué)院王新泉教授打了個電話，一致覺得應(yīng)該引起重視，遂帶領(lǐng)團隊研究合成病毒表面蛋白基因序列，試圖尋求治療方案。

張林琦與王新泉想到的方法，是以中和抗體來抗擊新冠病毒。

新冠病毒的感染過程，可以簡單分為5步：病毒入侵，S蛋白RBD與人體細胞表面受體ACE2結(jié)合，病毒膜與細胞膜融合，病毒正式進入細胞，轉(zhuǎn)錄復(fù)制產(chǎn)生新病毒。

各類型藥物的目標(biāo)都是針對上述環(huán)節(jié)進行抑制、阻斷，只是針對的環(huán)節(jié)不同。

中和抗體的作用原理是通過特異性的結(jié)合S蛋白（即與病毒結(jié)合），阻斷病毒與人體細胞受體ACE2蛋白的結(jié)合，從而抑制病毒感染正常細胞。在被病毒大幅度感染、免疫系統(tǒng)受損或者自身免疫能力低下的情況下，通過向人體注入中和抗體，人為地補給抗體，調(diào)動患者的免疫系統(tǒng)來抵御新冠病毒。

2020年1月24日，除夕夜，張林琦的老友、深圳市第三人民醫(yī)院的張政教授發(fā)來信息，說醫(yī)院有新冠肺炎康復(fù)患者恢復(fù)期的血液樣本，通過康復(fù)者的血液分析，有望研制出中和抗體。

于是，大年初一，張林琦、王新泉、張政這3位曾在SARS、MERS、HIV病毒研究上配合默契的好搭檔，在北京、深圳兩地集結(jié)團隊。僅用了6天時間，張林琦就試驗出高品質(zhì)蛋白試劑并寄送給張政，由張政團隊完成抗體分析、分離、評估。

除了用餐與必要的休息，張政團隊幾乎沒有踏出過實驗室，終于在康復(fù)者的血液中提取了206株新冠病毒克隆抗體。

2020年2月9日，這206株抗體及編碼基因在深圳轉(zhuǎn)交給張林琦與王新泉團隊，進行下一步篩選。

“這是一次人類與病毒納米級別的交鋒，它沒有硝煙，它終將勝利?！睆埩昼诨貞浿泻涂贵w研制過程時，說了這樣一句話。

交鋒的勝利并不容易。張林琦在接受媒體采訪時解釋，團隊需要從抗體中分離出抗新冠病毒的最優(yōu)單克隆抗體及其編碼基因，也就是挑出殺傷力最強的“戰(zhàn)士”。拿到這些“戰(zhàn)士”的基因，并由此獲得大量復(fù)制最具殺傷力抗體的根本模板，才是研發(fā)治療和預(yù)防新冠病毒高效單克隆抗體藥物的根本保障。

整個2月份，篩選工作都在焦灼中進行。直到2020年3月5號，抗體篩選終于有了突破性進展，團隊第一次鑒定出高效新冠中和抗體 P2C-1F11（后命名為 BRII-196），這也是后來抗體聯(lián)合療法特效藥中的關(guān)鍵抗體之一。

找到抗體后，張林琦和王新泉團隊連夜從北京驅(qū)車前往上海，借助更為先進的高精設(shè)備解析抗病毒機制，以此為進一步制作藥物提供基礎(chǔ)。

在上海的實驗室里，張林琦與王新泉成功解析出了新冠病毒進入人體的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)：新冠病毒利用自身表面的蛋白“鑰匙”開啟人體細胞上的“鎖眼”，門鎖一旦開啟，病毒大搖大擺一舉入侵。這是世界上首次高分辨率解析出“鑰匙”和“鎖”之間的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

隨后，張林琦與王新泉連夜起草論文并投稿《自然》期刊。2020年3月19日，《自然》期刊正式接受;3月30日，在線發(fā)表團隊的科技攻關(guān)成果《新冠病毒刺突蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與受體ACE2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)》。該論文也是目前全世界關(guān)于新冠病毒入侵細胞的相關(guān)研究領(lǐng)域內(nèi)引用次數(shù)最高的一篇。

找到合適的抗體后，特效藥研制的腳步就快了。

2020年4月11日，研究團隊確定了首個抗體組合療法BRII-196/BRII-198的藥物研發(fā)思路，在科技部、國家衛(wèi)健委、教育部、國家藥審中心和藥監(jiān)局，北京市等相關(guān)部門的支持和幫助下，與騰盛博藥等企業(yè)正式合作，推進抗體組合療法的藥物開發(fā)和臨床試驗。

在此后國內(nèi)的一期研究中，BRII-196/BRII-198的聯(lián)合療法體現(xiàn)了良好的安全性和耐受性。國內(nèi)的二期臨床由中國工程院院士鐘南山牽頭。

隨著國內(nèi)疫情的平穩(wěn)，2020年12月，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法進入由美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)起的新冠藥物臨床研究平臺，開啟了國際多中心隨機、雙盲、對照二期和三期臨床試驗，在四大洲、6個國家、111個臨床試驗機構(gòu)進行了837例新冠肺炎患者三期臨床試驗。

2020年8月，騰盛博藥公布了三期中期臨床數(shù)據(jù)：抗體組合藥物能夠降低78%的住院和死亡率，給藥組在治療28天后實現(xiàn)零死亡，對照組8例死亡。

此前，騰盛博藥首席醫(yī)學(xué)官嚴立博士在接受媒體采訪時解釋，該組療法結(jié)合了不同位點，相比單抗，對突變株的應(yīng)對能力更強。同時做了相應(yīng)的處理后，這款聯(lián)合抗體可以在肺部達到更高濃度，保護期更長，起到治療和防護作用。

張林琦向《21CBR》記者解釋，病毒進入細胞是一個非常復(fù)雜的過程，第一步是要與細胞受體進行結(jié)合，刺突蛋白ACE2必須要結(jié)合新冠病毒蛋白（S蛋白）受體結(jié)合區(qū)域（RBD），包含安巴韋單抗（BRII-196）在內(nèi)的很多抗體，就是在這部分發(fā)生作用。病毒與受體結(jié)合之后，需要產(chǎn)生一系列的變構(gòu)，才能完成自身與細胞的融合。

從這個層面來講，安巴韋單抗（BRII-196）的作用是第一步的阻斷。根據(jù)初步的實驗結(jié)果，羅米司韋單抗BRII-198是在病毒RBD與ACE2結(jié)合之后發(fā)揮作用，通過阻斷病毒進入細胞的不同的階段施加影響。

“我們從206個抗體中挑出這兩個抗體，也許對大家來說只是個數(shù)字游戲。但選出的這兩個抗體，不僅擁有不同的機制，而且可以結(jié)合病毒的不同位置，在不同階段發(fā)揮阻斷病毒的作用。這種組合拳的相互配合，才使得安巴韋單抗/羅米司韋單抗這對抗體在抑制病毒進入細胞的過程中，以及應(yīng)對不斷出現(xiàn)的多種變異株中，發(fā)揮了預(yù)期的作用?！睆埩昼f。

新冠肺炎疫情已經(jīng)起伏兩年，但變異株的出現(xiàn)，讓防控依舊棘手。

單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗的獲批，讓人類對抗病毒又多了一個重要的武器。

臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，該藥能夠降低高風(fēng)險新冠肺炎門診患者80%的住院率和死亡率，主要作用以治療為主。同時，抗體在人體內(nèi)可存留9至12個月的時間，對預(yù)防感染也有一定作用。在目前全球抗新冠病毒特效藥中，這是最好的一組治療數(shù)據(jù)。

張林琦提到，中和抗體藥物的給藥方式是靜脈滴注，起效快、濃度高，因此對于有基礎(chǔ)疾病以及伴有進展為重癥高風(fēng)險因素的特定人群很有效。同時，這款藥物穩(wěn)定性也強，因此在保持活性方面具備優(yōu)勢，在患者的早期治療方面起到較大作用。

2022年，新冠病毒發(fā)生了數(shù)次變異，從來自英國的“阿爾法”，南非的“貝塔”，印度的“德爾塔”，到最近出現(xiàn)的“奧密克戎”突變株。

張林琦表示，從世界衛(wèi)生組織公布的幾種變異株來看，每一種都具有特性?！暗聽査辈《镜膫鞑バ史浅８撸珡闹虏⌒?、免疫識別及逃逸來看，“德爾塔”與新冠原始株差別不大，因為其表面的刺突蛋白、變異速度和效率與原始株沒有明顯差別。

在“奧密克戎”出現(xiàn)前，“貝塔”變異株比其他變異株的逃逸、免疫識別或者抗原性變化要明顯，但“貝塔”株的傳播效率較低。相比之下，“奧密克戎”出現(xiàn)了不同特點，首先是突變數(shù)量多，而且是在短期內(nèi)發(fā)生突變。

張林琦告訴記者，最近有研究者表示，新冠變異株不僅發(fā)生在人群中，“奧密克戎”病毒對老鼠的傾向性也有所增加，所以這個病毒突變是否由其他動物，或者人與人、人與動物之間的病毒重組產(chǎn)生？

新冠病毒的多次突變，對科技界提出了巨大的挑戰(zhàn)，張林琦說：“從數(shù)字來看，奧密克戎病毒的傳播效率較高，引起了全球重視。針對不同的變異株，我們需要區(qū)分對待，但同時也要研究變異株之間的免疫、傳播、致病率的規(guī)律，這樣才有可能讓新冠疫苗或者藥物在重點人群上發(fā)揮更大的作用?！?/p>

對于這款中和抗體，從張林琦團隊到騰盛博藥，一直在不間斷地觀測有無任何新的突變株出現(xiàn)，并及時同步各地實驗室，以檢驗安巴韋單抗/羅米司韋單抗是否對突變株保持活性。

“兩年內(nèi)，我們實驗室已經(jīng)獲得了上千種針對新冠病毒的抗體，每出現(xiàn)一次突變株，我們都可以進行全方位的評估。同時，我們也掌握了非常全面的抗體貯備。目前，我們團隊還在以最大程度展現(xiàn)安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法在適應(yīng)癥的有效性，以及后續(xù)的商業(yè)化?！睆埩昼嬖V記者。

對于這款藥物后續(xù)是否會用于預(yù)防，張林琦表示，現(xiàn)階段正在科技部支持下，由鐘南山院士開展臨床研究，特別是針對免疫缺陷病人的相關(guān)研究，“我們對藥物在預(yù)防方面的作用抱有很大期待，國外的同款藥物在這方面已經(jīng)展示了大于80%的預(yù)防效果”。