門爽

沈陽(yáng)市紅十字會(huì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，沈陽(yáng) 110000

叢集性頭痛是一種常見的原發(fā)性三叉自主神經(jīng)性頭痛，是最嚴(yán)重的原發(fā)性頭痛之一，全球總患病率約為0.12%［1］。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示叢集性頭痛的普遍發(fā)病年齡多在20～40歲之間，且男性的發(fā)病率明顯高于女性，我國(guó)叢集性頭痛患者男女比例約為6.1∶1［2］。叢集性頭痛的發(fā)病機(jī)制目前尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其主要發(fā)病特點(diǎn)為單側(cè)眼眶、眶上或者顳部的重度疼痛，同時(shí)可能伴有流涕、流淚等同側(cè)自主神經(jīng)癥狀和煩躁不安，部分患者因極度頭痛喪失勞動(dòng)能力，甚至有自殺傾向，給家庭和社會(huì)帶來極大負(fù)擔(dān)［3-4］。叢集性頭痛發(fā)作具有一定周期性，典型的叢集期和緩解期，從頭痛開始，至明顯頭痛，再到疼痛程度逐漸減輕，平均叢集期約為2個(gè)月。叢集性頭痛發(fā)作時(shí)每天傾向于固定時(shí)間并且疼痛持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不盡相同，頭痛性質(zhì)劇烈，呈絞痛、灼燒痛等，疼痛時(shí)患者無(wú)法平臥，少數(shù)患者每日發(fā)作一次，其余患者發(fā)作次數(shù)更多。不同患者緩解期持續(xù)時(shí)間差異較大，可由1個(gè)月～20年不等，多數(shù)患者緩解期為7～12個(gè)月［5］。

叢集性頭痛的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確［6］。部分學(xué)者認(rèn)為該病屬于偏頭痛亞型，由神經(jīng)-血管功能障礙引發(fā)，也有學(xué)者認(rèn)為叢集性頭痛的發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂和下丘腦的生理節(jié)律改變密切相關(guān)，此外有研究顯示，外傷、手術(shù)麻醉、感染或蝶腭神經(jīng)病變也能引起叢集性頭痛發(fā)生［7］。目前臨床上針對(duì)叢集性頭痛的治療主要分為三大類，分別是急性發(fā)作期治療、預(yù)防性治療以及外科治療。急性發(fā)作期治療手段主要包括吸氧治療、曲坦類藥物、麥角胺類藥物以及類固醇類藥物治療；預(yù)防性治療措施主要包括一線預(yù)防類藥物如鈣離子通道阻斷劑維拉帕米、鋰鹽和一些二、三線藥物；外科治療措施主要有三叉神經(jīng)或蝶腭神經(jīng)節(jié)手術(shù)、腦深部刺激療法和枕神經(jīng)刺激療法等神經(jīng)電刺激療法［8］。

研究發(fā)現(xiàn)叢集性頭痛患者前驅(qū)期持續(xù)時(shí)間與疼痛時(shí)間呈正相關(guān)，前驅(qū)期持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，患者的疼痛時(shí)間越長(zhǎng)，同時(shí)大部分患者的頭痛發(fā)作癥狀僅存在于前驅(qū)期，少數(shù)患者有發(fā)作后期癥狀［9］。因此，從前驅(qū)期入手盡早采取預(yù)防性治療手段是實(shí)現(xiàn)高效治療的關(guān)鍵步驟。維拉帕米為鈣離子通道阻滯劑，是一種罌粟堿的衍生物，主要成分為鹽酸維拉帕米，是目前預(yù)防性治療叢集性頭痛的一線藥物［10］。瑞典生物庫(kù)中約有34%的叢集性頭痛患者使用維拉帕米進(jìn)行預(yù)防性治療，并認(rèn)為其治療機(jī)制可能是與影響炎癥神經(jīng)因子釋放以及影響下丘腦功能有關(guān)［11］。本研究從預(yù)防性角度選用維拉帕米聯(lián)合潑尼松對(duì)沈陽(yáng)市紅十字會(huì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科就診的43例患者進(jìn)行預(yù)防性治療，以期為臨床上叢集性頭痛的治療提供依據(jù)。

資料與方法

1、一般資料

納入病例為2020年3月至2021年3月沈陽(yáng)市紅十字會(huì)醫(yī)院門診及病房診治的符合標(biāo)準(zhǔn)的叢集性頭痛患者共43例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組。其中觀察組22例，男17例，女5例；年齡20～59歲（42.26±12.75）歲；病程1～14年（4.87±1.92）年；叢集期12～48 d（27.87±3.49）d；叢集期發(fā)作頻次8～39次/周，每周（15.13±4.71）次。對(duì)照組21例，男14例，女7例；年齡18～61歲（39.26±11.38）歲；病程1～15年（4.13±1.48）年；叢集期11～49 d（27.16±3.92）d；叢集期發(fā)作頻次8～41次/周，每周（15.46±4.26）次。兩組患者性別、年齡、病程、病情等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

2、入選標(biāo)準(zhǔn)

2.1、診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)際疼痛協(xié)會(huì)制定的《國(guó)際頭痛分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》［12］。①頭痛發(fā)作5次以上，且頭痛發(fā)作符合以下2～4項(xiàng)者；②嚴(yán)重單側(cè)極重度頭痛，存在于單側(cè)眶部、眶上和（或）顳部疼痛，持續(xù)時(shí)間15～180 min；③頭痛發(fā)作時(shí)至少伴有以下體征中一種：a.與頭痛同側(cè)的結(jié)膜充血和（或）流淚、眼瞼水腫、鼻塞、充血或流涕，b.頭痛發(fā)作同側(cè)的眼瞼下垂和（或）瞳孔縮小，c.不安或興奮；④發(fā)作頻度隔天1次至每天8次；⑤前額或面部出汗；⑥不能用其他疾病診斷來解釋該頭痛。

2.2、納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者均處于叢集期頭痛；②符合患者知情同意原則；③排除嚴(yán)重高血壓、肝腎功能不全等其他原因疾病導(dǎo)致的頭痛等。

3、治療方法

對(duì)照組口服維拉帕米（山西新寶源制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H14021318），80 mg/次，3次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H33021207）80 mg/d，服用3 d后開始減少潑尼松使用量，每3 d減少10 mg，可根據(jù)患者頭痛情況對(duì)維拉帕米的使用量進(jìn)行調(diào)整，最大劑量不可超過480 mg/d。觀察組和對(duì)照組均以治療14 d為1個(gè)療程。

4、評(píng)價(jià)指標(biāo)

4.1、視覺模擬評(píng)分法（VAS）采用VAS對(duì)患者疼痛程度進(jìn)行評(píng)估：0分為疼痛完全緩消除，分?jǐn)?shù)越高疼痛越劇烈，10分說明疼痛劇烈難以忍受，患者根據(jù)自身疼痛情況治療2周后進(jìn)行VAS評(píng)分。

4.2、叢集期持續(xù)時(shí)間及頭痛頻率 記錄兩組患者頭痛叢集期持續(xù)時(shí)間及發(fā)作頻率。

4.3、不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間心悸、頭暈、低血壓等發(fā)生情況。

5、療效評(píng)估

觀察組和對(duì)照組均以14 d為1個(gè)療程?；颊吒鶕?jù)自身的疼痛緩解程度進(jìn)行評(píng)分和分級(jí)。VAS評(píng)分為0分：疼痛完全緩解；VAS評(píng)分降至1～3分：經(jīng)治療后疼痛明顯緩解，基本解除；VAS評(píng)分降至4～5分：經(jīng)治療后輕度緩解仍伴有輕度疼痛；VAS評(píng)分降至6～7分：經(jīng)治療后疼痛未得到明顯改善；VAS評(píng)分無(wú)變化：經(jīng)治療后無(wú)任何緩解?？傆行?（完全緩解+明顯緩解）患者數(shù)/總患者數(shù)×100%。

6、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究的所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、兩組臨床療效

經(jīng)2周治療后對(duì)照組VAS評(píng)分0分患者2例，VAS評(píng)分1～3分患者9例，總有效率為52.38%；觀察組經(jīng)2周治療后VAS評(píng)分0分患者8例，VAS評(píng)分1～3分患者12例，總有效率為90.91%。經(jīng)治療后觀察組與對(duì)照組VAS評(píng)分相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.927，P=0.005），觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組療效。見表1。

表1 兩組叢集性頭痛患者疼痛緩解程度比較

2、叢集期持續(xù)時(shí)間及頭痛頻率

與治療前相比較，治療后的兩組頭痛叢集期持續(xù)時(shí)間均有下降，兩組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。與治療前相比較，治療后的兩組患者頭痛發(fā)作頻率均降低，且兩組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組叢集性頭痛患者頭痛叢集期持續(xù)時(shí)間及頭痛發(fā)作頻率比較（±s）

表2 兩組叢集性頭痛患者頭痛叢集期持續(xù)時(shí)間及頭痛發(fā)作頻率比較（±s）

注：觀察組選用維拉帕米聯(lián)合潑尼松進(jìn)行治療，對(duì)照組采用維拉帕米進(jìn)行治療

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3、不良反應(yīng)

對(duì)照組出現(xiàn)心動(dòng)過緩2例、頭暈1例、低血壓2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為23.81%。觀察組出現(xiàn)心動(dòng)過緩1例、頭暈2例、低血壓0例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.18%。未對(duì)兩組患者給予特殊處理，比較兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

討 論

叢集性頭痛是一種原發(fā)性血管性頭痛病，一般多發(fā)生于青年群體，其中男性發(fā)病比例偏高，以一段時(shí)間內(nèi)頭痛反復(fù)密集發(fā)作為主要表現(xiàn)，發(fā)作前通常無(wú)征兆，疼痛部位主要位于一側(cè)眼眶及周圍組織，通常伴隨該側(cè)眼球的充血、鼻塞、流涕等癥狀，給患者的工作和生活帶來極大困擾［13］。叢集性頭痛的患病率并不高，僅不到1%，但其在發(fā)作時(shí)產(chǎn)生的劇烈疼痛令人難以承受，所以又將其稱為自殺性頭痛［14］。目前對(duì)于叢集性頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能涉及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)，主要有三大類假說：（1）神經(jīng)源說；（2）組胺說；（3）血管源說［15］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病過程不僅僅只包括急性疼痛階段，還應(yīng)包括發(fā)作前期以及發(fā)作后期，發(fā)作前驅(qū)期主要表現(xiàn)為注意力不集中、躁動(dòng)、情緒變化，發(fā)作后期主要表現(xiàn)為乏力、體能降低等［16］。

叢集性頭痛具有一定規(guī)律的疼痛周期，臨床上在急性期多以止痛為主，但只能緩解癥狀，容易復(fù)發(fā)［17］。在活動(dòng)期給予藥物進(jìn)行預(yù)防性治療能夠有效縮短患者疼持續(xù)時(shí)間，減輕患者臨床癥狀。鈣離子拮抗劑維拉帕米治療叢集性頭痛的臨床療效受到神經(jīng)內(nèi)科屆專家的廣泛認(rèn)可，被譽(yù)為是目前叢集性頭痛的最有效預(yù)防性藥物，很多指南將其列為一線推薦藥物［18］。其機(jī)制可能是通過影響下丘腦功能調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、影響頭痛最相關(guān)靶點(diǎn)炎癥神經(jīng)肽的釋放、阻斷鈣通道引發(fā)酶活性和相關(guān)基因表達(dá)以及影響一氧化氮（NO）等炎癥因子水平減少腦膜輸入神經(jīng)元活動(dòng)來預(yù)防叢集性頭痛發(fā)生［19］。在頑固性疾病治療過程中兩種或多種藥物聯(lián)合使用也是必要的，潑尼松是常用的一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，在臨床上治療偏頭痛的效果顯著［20］。其機(jī)制可能是因其具有抗炎作用，所以能夠抑制炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子從而減輕炎性反應(yīng)的發(fā)生，減輕血管性炎性反應(yīng)，減輕叢集性頭痛患者臨床疼痛癥狀。因此，在本實(shí)驗(yàn)中我們采用口服潑尼松的同時(shí)給予維拉帕米，防止短期使用糖皮質(zhì)激素后糖皮質(zhì)激素遞減或停用時(shí)的頭痛反跳，當(dāng)潑尼松減量療效減退后，后者逐漸起效。

本研究評(píng)估了維拉帕米聯(lián)合潑尼松預(yù)防性治療叢集性頭痛的效果，以期為臨床上治療叢集性頭痛提供思路。研究結(jié)果表明，維拉帕米聯(lián)合潑尼松預(yù)防性治療叢集性頭痛患者療效顯著，二者具有協(xié)同作用，雖然作用機(jī)制不同，但可從不同角度進(jìn)行治療，患者疼痛緩解程度以及疼痛持續(xù)時(shí)間均優(yōu)于單獨(dú)使用維拉帕米患者，頭痛發(fā)作頻率以及叢集期持續(xù)時(shí)間顯著縮短降低。所以臨床上針對(duì)叢集性頭痛患者可以聯(lián)合使用維拉帕米和潑尼松進(jìn)行預(yù)防性治療。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突