岳園 何沂 郝雅妮 梁艷霞 樊茂蓉

支氣管哮喘(asthma)是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病，在中國(guó)發(fā)病率較高，病情易反復(fù)，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期[1-2]。慢性持續(xù)期以每周均會(huì)出現(xiàn)不同頻度和(或)不同程度的喘息、氣促、胸悶、咳嗽為主要表現(xiàn)，是疾病轉(zhuǎn)歸預(yù)后的關(guān)鍵時(shí)期[3]。因此，在支氣管哮喘慢性持續(xù)期給予有效控制，減少其急性發(fā)作至關(guān)重要[4]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者以抗炎、解痙、平喘等為主，對(duì)臨床癥狀有一定改善作用，但仍有部分患者得不到有效控制，且長(zhǎng)期用藥易出現(xiàn)耐藥性及藥物副作用，臨床療效不盡理想。中醫(yī)學(xué)將該病歸為“哮病”范疇，本課題組在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)氣郁、痰凝、血瘀是導(dǎo)致支氣管哮喘慢性持續(xù)期遷延難愈的主要病機(jī)[5]，故治療當(dāng)以疏肝解郁、活血化痰為基本原則。基于此，本研究對(duì)支氣管哮喘慢性持續(xù)期痰氣瘀阻證患者在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合解郁肅肺方治療，療效顯著，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2020年8月～2021年3月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院收治的痰氣瘀阻型支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者50例，按照SAS區(qū)組隨機(jī)法分為觀察組和對(duì)照組，每組25例。觀察組25例，脫落3例(2例受試者移居外地，1例受試者出差無(wú)法來(lái)院復(fù)診)，完成22例。對(duì)照組無(wú)脫落，完成25例；觀察組男9例，女13例；平均年齡(57.63±13.38)歲，平均病程為(8.65±12.04)年，治療前哮喘控制分級(jí)2級(jí)患者3例，3級(jí)患者19例，ACT評(píng)分(13.82±3.81)分，中醫(yī)證候總分(26.36±6.97)分，抑郁量表評(píng)分(9.86±4.40)分，焦慮量表評(píng)分(7.73±2.10)分，EOS計(jì)數(shù)為(0.41±0.45)分，IgE計(jì)數(shù)為(319.80±442.60)分。對(duì)照組男10例，女15例；平均年齡(53.60±16.34)歲，平均病程為(11.34±16.60)年，治療前哮喘控制分級(jí)為2級(jí)的患者13例、3級(jí)的患者9例，ACT評(píng)分為(14.04±2.89)分，中醫(yī)證候總分為(23.60±8.49)分，抑郁量表評(píng)分為(8.88±4.53)分，焦慮量表評(píng)分為(7.76±2.77)分，血EOS計(jì)數(shù)為(0.44±0.44)分，IgE計(jì)數(shù)為(271.10±343.80)分。納入研究的兩組患者治療前性別、年齡、病程、哮喘控制水平、中醫(yī)證候積分、ACT評(píng)分、焦慮抑郁量表評(píng)分及血EOS及血IgE水平情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本臨床試驗(yàn)方案通過(guò)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批件號(hào):2020XLA004-2)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的《支氣管哮喘防治指南2020版》[6]中的支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)，即滿足：(1)反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、 物理、化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。(2)發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)。(3)上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。(4)除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。(5)臨床表現(xiàn)不典型者(如無(wú)明顯喘息或體征)應(yīng)至少具備以下一項(xiàng)：支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性；支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性[一秒鐘用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)≥12%以上，且FEV1增加絕對(duì)值≥200 mL]；呼氣峰流速(peak expiratory flow,PEF)日內(nèi)變異率或晝夜波動(dòng)率≥20%。 符合(1)～(4)條或(4)+(5)條者，可以診斷為支氣管哮喘。

支氣管哮喘慢性持續(xù)期診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：每周均不同頻度和(或)不同程度地出現(xiàn)癥狀(喘息、氣急、胸悶、咳嗽等)，即可歸為哮喘慢性持續(xù)期。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/16751.2-1997《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分·肺系證類(lèi)》[8]、《支氣管哮喘中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》(2016年版)[9]、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[10]制定。主要癥狀：(1)喘促；(2)氣急；(3)胸悶、氣短。次要癥狀：(1)情緒焦慮；(2)情緒抑郁；(3)痰多，白粘或白?。?4)喉中痰鳴；(5)納呆食少；(6)胃脘痞滿；(7)肢體困倦；(8)面色紫暗；(9)唇甲青紫。舌脈：舌苔白膩，脈滑或弦滑；舌質(zhì)紫暗或有瘀斑瘀點(diǎn)，或舌下絡(luò)脈迂曲、粗亂，脈澀。具備一項(xiàng)主要癥狀，同時(shí)具備次要癥狀中(1)(2)中的一項(xiàng)，(3)～(7)中的一項(xiàng)，(8)(9)中的一項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷為痰氣瘀阻證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合支氣管哮喘慢性持續(xù)期診斷(2)符合中醫(yī)辨證痰氣瘀阻證(3)年齡在18～75歲之間；(4)患者知情同意，簽署知情同意書(shū)。獲得知情同意書(shū)過(guò)程應(yīng)符合GCP規(guī)定。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)處于哮喘急性發(fā)作期或緩解期，或間歇狀態(tài)的患者；(2)合并支氣管擴(kuò)張、肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核等引起喘息、咳嗽的肺部疾病患者；(3)合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等重要臟器嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；(4)精神病史、依從性差或認(rèn)知障礙無(wú)法配合研究者；(5)肝功能、腎功能異常；(6)妊娠、備孕或哺乳期婦女；(7)對(duì)已知試驗(yàn)用藥成分過(guò)敏者或耐受者；(8)正在參加其他藥物試驗(yàn)者。

1.5 脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn)

(1)患者的依從性差，研究者勸其退出；(2)自行退出或失訪者；(3)試驗(yàn)期間發(fā)生嚴(yán)重不良事件或不良反應(yīng)者；(4)資料不全無(wú)法判定療效及安全性；(5)入選病例在治療期間未按時(shí)服藥，或使用影響療效藥物。

1.6 分組與治療

1.6.1 對(duì)照組 依照GINA2020方案進(jìn)行分級(jí)治療，根據(jù)評(píng)估哮喘控制情況進(jìn)行分級(jí)治療：第一級(jí)治療：按需使用短效β2受體激動(dòng)劑；第二級(jí)治療：孟魯司特10 mg 1次/晚+按需短效β2受體激動(dòng)劑；第三級(jí)治療：沙美特羅氟替卡松50/100 μg 2次/日+按需短效β2受體激動(dòng)劑；第四級(jí)治療：沙美特羅氟替卡松50/250 μg 2次/日+按需短效β2受體激動(dòng)劑。

1.6.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合解郁肅肺方內(nèi)服，處方: 柴胡12 g、當(dāng)歸15 g、白芍15 g、炒白術(shù)15 g、茯苓15 g、炙甘草6 g、桑白皮10 g、地骨皮10 g、蘇子15 g、杏仁10 g、生黃芪15 g、防風(fēng)10 g，上方由康仁堂公司制成顆粒劑，每日1劑，早晚2次溫服。

治療期間兩組患者均進(jìn)行健康教育，保持良好生活行為，同時(shí)予宣教指導(dǎo)避免接觸過(guò)敏原。療程均為4周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 哮喘控制情況對(duì)比 (1)哮喘病情控制情況分級(jí)：治療前后記錄兩組患者哮喘病情控制分級(jí)，根據(jù)其日間癥狀、活動(dòng)受限、夜間癥狀及憋醒、急救或緩解藥物的使用、急性發(fā)作次數(shù)及肺功能分為0、1、2、3級(jí)，級(jí)數(shù)越高程度越嚴(yán)重。 (2)哮喘控制測(cè)試量表：應(yīng)用ACT表對(duì)患者的哮喘控制情況進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)項(xiàng)目有5級(jí)評(píng)分，總分25分。25分：完全控制；20～24分：良好控制；≤19分：未控制。分?jǐn)?shù)越高哮喘癥狀控制越好。

1.7.2 中醫(yī)證候積分依據(jù)《中藥新藥臨床研究一般原則》對(duì)痰氣瘀阻證主要癥狀體征進(jìn)行量化分級(jí)評(píng)分，根據(jù)其輕重程度(分無(wú)，輕，中，重4級(jí))，分別于治療前后對(duì)兩組患者喘息、氣急、胸悶、咳嗽等主要癥狀按無(wú)(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)4級(jí)進(jìn)行評(píng)分，各癥狀評(píng)分相加為痰氣瘀阻證積分，積分越高表示患者癥狀越嚴(yán)重。

1.7.3 焦慮抑郁量表 應(yīng)用醫(yī)院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale,HADS)[11]對(duì)患者焦慮、抑郁程度進(jìn)行評(píng)估，該量表包括焦慮亞量表(HADS-A)和抑郁亞量表(HADS-D)，每個(gè)亞量表有7道題目，每題有4級(jí)評(píng)分，分值范圍0～21分。各亞量表分值各自相加，≥8分表示存在焦慮或抑郁情緒，分值越高則焦慮、抑郁程度越嚴(yán)重。

1.7.4 肺功能 治療前后，運(yùn)用日本美能AS-507型肺功能測(cè)定儀進(jìn)行檢測(cè)，包括第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(forced expiratory volume in one second as percentage of predicted value,FEV1%pred)、呼氣流量峰值(peak expiratory flow,PEF)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)。

1.7.5 血清炎性指標(biāo) 取患者治療前后空腹肘正中靜脈血3～6 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)EOS、IgE的水平。

1.7.6 安全性評(píng)價(jià) 治療期間記錄兩組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功(尿素氮、血肌酐)、肝功(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素)、心電圖；記錄與藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后哮喘控制水平對(duì)比

兩組患者治療后哮喘病情控制水平分級(jí)較治療前明顯降低(P<0.01)；治療后，觀察組的哮喘病情控制水平分級(jí)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組痰氣瘀阻型支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者治療前后哮喘控制水平

2.2 兩組患者治療前后ACT、中醫(yī)證候評(píng)分、焦慮、抑郁評(píng)分對(duì)比

治療前，兩組的ACT、中醫(yī)證候、焦慮、抑郁評(píng)分無(wú)明顯差異(P>0.05)；兩組治療后，ACT評(píng)分明顯高(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；中醫(yī)證候、焦慮、抑郁評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組痰氣瘀阻型支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者治療前后ACT、中醫(yī)證候、焦慮、抑郁評(píng)分比較分)

2.3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)對(duì)比

兩組患者治療后FVC、FEV1%、PEF值較治療前無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表3 兩組痰氣瘀阻型支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者治療前后肺功能(FEV1%、FVC、PEF)比較分)

2.4 兩組患者治療前后EOS、IgE水平比較

兩組患者治療前EOS、IgE無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后對(duì)照組患者EOS與治療前比較無(wú)差異(P>0.05)，觀察組EOS水平較治療前降低(P<0.05)，兩組治療前后EOS差值比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組下降幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組患者IgE水平與治療前比較無(wú)差異(P>0.05)；觀察組IgE水平較治療前升高(P<0.05)，兩組患者治療前后IgE差值比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 兩組痰氣瘀阻型支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者治療前后EOS、IgE水平比較分)

3 討論

支氣管哮喘是一種由多種炎性細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與的慢性變態(tài)反應(yīng)性氣道炎癥性疾病[12]。急性發(fā)作時(shí)病情危急，若患者喘息、氣促等癥狀有所緩解但不能有效控制，使病情處于慢性持續(xù)期，可出現(xiàn)肺功能損害，進(jìn)而發(fā)展為慢性肺源性心臟病，甚至呼吸衰竭危及生命[13]。目前臨床治療支氣管哮喘主要藥物包括糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、白三烯調(diào)節(jié)劑以及針對(duì)重癥患者的生物靶向藥物等[14]，雖可有效減輕患者的臨床癥狀，但長(zhǎng)期大劑量使用可增加患者骨質(zhì)疏松、心律不齊、骨骼肌震顫、肝功能不全等風(fēng)險(xiǎn)[15-18]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

支氣管哮喘屬于中醫(yī)學(xué)“哮病”范疇，本課題組成員經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐認(rèn)為，支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者多見(jiàn)痰氣瘀阻證。氣郁則痰凝、血瘀，痰瘀阻于氣道，以致氣道攣急是支氣管哮喘慢性持續(xù)期主要的病因病機(jī)，臨床采用理氣解郁、活血化瘀、化痰平喘的治則治法每多獲良效。外邪侵襲、情緒不暢等多種原因?qū)е路沃畾鈾C(jī)郁滯，水液代謝失常，聚而生痰；郁之所處，氣機(jī)不暢無(wú)力推動(dòng)血行，日久成瘀；另外痰濁、瘀血相合，阻于肺絡(luò)，反過(guò)來(lái)又可導(dǎo)致氣機(jī)不暢，氣郁、痰濁、瘀血三者常合而膠著，導(dǎo)致支氣管哮喘慢性持續(xù)期病情遷延不愈而引發(fā)諸癥。臨床癥狀可見(jiàn)發(fā)作性喉中哮鳴有聲，呼吸急促，甚則張口抬肩喘息不能平臥，常伴有胸悶、咳嗽，舌暗苔膩，脈滑或弦滑。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)慢性持續(xù)期哮喘患者常伴有的焦慮抑郁情緒，是哮喘急性發(fā)作的一大誘因，同時(shí)也是哮喘防控的關(guān)鍵[5]，正如《丹溪心法》提出“人身諸病，多生于郁”?！疤怠笔侵夤芟猿掷m(xù)期的基本病理因素，且貫穿病程的始終?！把觥笔怯绊懴l(fā)病的另一重要因素，前期已有流行病學(xué)調(diào)查顯示在支氣管哮喘持續(xù)期痰瘀占有一定比例，且在病程超過(guò)30年的哮喘患者中，病理因素瘀的比重開(kāi)始增加[19-20]。故臨床治療以理氣解郁、化痰平喘為主的同時(shí)還應(yīng)注意活血化瘀藥物的應(yīng)用。

解郁肅肺方是本課題組基于“百病生于氣”“宿痰伏肺”及“久病必瘀”的基本病機(jī)，通過(guò)前期臨床實(shí)踐，結(jié)合古今文獻(xiàn)及名老中醫(yī)藥專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，在逍遙散及瀉白散的基礎(chǔ)上化裁而成。該方立法活血、理氣、化痰、平喘，功效解郁和營(yíng),健脾化痰，由當(dāng)歸、白芍、柴胡、茯苓、白術(shù)、生黃芪、薄荷、生姜、炙甘草、桑白皮、地骨皮、蘇子、杏仁、防風(fēng)組成。方中柴胡為君藥，功效疏肝理氣，清膽經(jīng)郁火，“化痰之法，調(diào)氣為要”，氣順則痰消，肝氣舒則肺氣降，咳喘自平。白芍養(yǎng)血柔肝，緩解痙攣，滋陰斂肺，尤善治咳喘，《本草詳節(jié)》記載：“主脾虛中滿……肺急脹逆，咳喘。當(dāng)歸性溫，溫通血脈，為血中之氣藥。《神農(nóng)本草經(jīng)》有言“當(dāng)歸主咳逆上氣”，與白芍合用可養(yǎng)血活血，收斂肺氣，血活則氣順，肺宣肅有權(quán)，咳逆上氣自止?！胺螢橘A痰之器，脾為生痰之源”，患病日久，傷及正氣，故治療時(shí)應(yīng)注意顧護(hù)脾胃之氣，恢復(fù)后天之本使痰濕無(wú)由生。黃芪甘溫，補(bǔ)肺脾氣，現(xiàn)代藥理研究表明黃芪多糖可抑制支氣管哮喘大鼠肺部炎癥反應(yīng)[21]，對(duì)哮喘緩解期的治療具有一定的優(yōu)勢(shì)。白術(shù)、茯苓合用益氣健脾利濕，加強(qiáng)黃芪健脾益氣功效；防風(fēng)性微溫味辛，可祛風(fēng)解痙，驅(qū)邪而不傷正，能制黃芪補(bǔ)益太過(guò)，四藥合用補(bǔ)中寓散，散中寓補(bǔ)。桑白皮瀉肺平喘、利水消腫；地骨皮涼血除蒸，清肺降火，二藥合用取自治咳名方瀉白散，可瀉肺中伏火，共為臣藥?，F(xiàn)代藥理研究[22]表明瀉白散可明顯降低哮喘小鼠血肺泡灌洗液中EOS的含量，可顯著減輕哮喘癥狀，改善肺功能。杏仁性溫，歸肺經(jīng)，降氣化痰，潤(rùn)肺止咳?！夺t(yī)學(xué)正傳》言：“痰者，降化痰氣為主”?，F(xiàn)代研究證實(shí)苦杏仁中苷類(lèi)成分有鎮(zhèn)咳及抗炎功用[23]。與蘇子合用，同為佐藥，可增強(qiáng)止咳平喘之效，同為佐藥。炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥，功效利咽清肺，祛痰止咳，有研究表明甘草水解為甘草次酸，有抑制炎癥、抗變態(tài)反應(yīng)及中樞性鎮(zhèn)咳等作用[24]。諸藥配伍，標(biāo)本兼顧，共奏理氣活血，化痰平喘之功。

EOS為氣道炎癥的標(biāo)志物，是參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的重要細(xì)胞，哮喘發(fā)作時(shí)在內(nèi)皮信號(hào)調(diào)節(jié)因子作用下釋放大量嗜酸細(xì)胞神經(jīng)毒素和嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白，導(dǎo)致氣道上皮損傷，其水平是評(píng)估支氣管哮喘患者病情及預(yù)后的重要指標(biāo)[25]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組EOS水平較前降低(P<0.05)，提示解郁肅肺方可進(jìn)一步降低支氣管哮喘痰氣瘀阻證患者血清炎癥因子的水平。IgE是介導(dǎo)支氣管哮喘發(fā)作的重要抗體，與哮喘的發(fā)生及病情進(jìn)展密切相關(guān)，人體中IgE水平升高可提示支氣管哮喘患者存在非特異性炎癥[26]。本研究結(jié)果示，雖觀察組IgE水平較治療前升高(P<0.05)，但兩組治療前后差值比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與樣本量不足有關(guān)。本研究結(jié)果還提示安全性方面，兩組均未發(fā)生與試驗(yàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，說(shuō)明其安全性良好。

綜上所述，解郁肅肺方聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療可以明顯緩解支氣管哮喘慢性持續(xù)期痰氣瘀阻證患者臨床癥狀、改善其哮喘控制水平、焦慮抑郁狀態(tài)，其機(jī)理可能與降低血嗜酸性粒細(xì)胞及免疫球蛋白E水平有關(guān)，為支氣管哮喘慢性持續(xù)期痰氣瘀阻證患者的治療提供新的思路，后續(xù)將通過(guò)大樣本、多中心進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。