張?zhí)旌?，王雪，葛偉?

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(gestational trophoblastic disease，GTD)是一組與妊娠相關(guān)的疾病，可以分為良性葡萄胎及惡性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasm，GTN)，前者分為部分性和完全性葡萄胎，后者包括較常見的侵蝕性葡萄胎(invasive mole，IM)、絨毛膜癌、以及較為少見的胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤[1]。絨毛膜癌通常發(fā)生在子宮體，它是一種對(duì)化療高度敏感的腫瘤，無(wú)轉(zhuǎn)移者，化療可以達(dá)到較好的預(yù)后。因此對(duì)絨毛膜癌，早期準(zhǔn)確而及時(shí)的診斷至關(guān)重要。子宮體以外的絨毛膜癌相對(duì)罕見，到目前為止，文獻(xiàn)報(bào)道的病例較少，多見于子宮頸[2]，也有報(bào)道見于其他部位，包括卵巢[3]、輸卵管[4]、陰道[5]、外陰[6]和腸道[7]。絨毛膜癌發(fā)生在剖宮產(chǎn)瘢痕部位則更為少見。在此，我們報(bào)道1例罕見的剖宮產(chǎn)瘢痕部位絨毛膜癌的診斷和治療經(jīng)驗(yàn)。

1 病例資料

女性，36歲 ，G4P2，因主訴“停經(jīng)2月余，陰道流血23天”于2017年9月12日入青島市市立醫(yī)院?；颊?0年前、1年前各足月剖宮產(chǎn)1次，人工流產(chǎn)2次，1年前剖宮產(chǎn)為末次妊娠。平素月經(jīng)周期規(guī)律，4/30天，末次月經(jīng)2017年6月20日。婦科檢查：陰道內(nèi)少量暗紅色血跡，宮頸口閉，子宮增大如孕3月大小。 輔助檢查：婦科超聲示：子宮約7.5 cm×6.0 cm×4.5 cm，包膜光滑，外形規(guī)則，肌層回聲均勻。彩色多普勒血流顯像(color Doppler flow imaging，CDFI)：肌層血流分布未見異常。宮腔內(nèi)未見明顯孕囊回聲，子宮前壁下段剖宮產(chǎn)切口處見4.1 cm×3.9 cm×3.5cm不均質(zhì)高回聲團(tuán)塊，其內(nèi)見多發(fā)孔狀無(wú)回聲，CDFI團(tuán)塊周邊見條狀血流信號(hào)，其外緣距子宮漿膜層最近距離約0.1 cm(2017年9月11日外院)。血β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)32 460 IU/L(2017年9月11日外院)。入我院后查胸部電腦斷層檢查(CT)未見異常。上腹部及泌尿系統(tǒng)超聲檢查未見異常。盆腔磁共振(magnetic resonance，MR)示：子宮前位，體積略增大，外形規(guī)則，子宮內(nèi)膜基本規(guī)則，小部分受壓，子宮前壁可見一類圓形異常信號(hào)灶，局部隆起，邊界光滑，與子宮肌層相比，T1WI上分別為等或稍低信號(hào)，T2WI為混合信號(hào)，約 4.6 cm×4.4 cm ×4.3 cm，DWI上為混合信號(hào)(見下頁(yè)圖1～2)。血β-hCG 25 278 mIU/mL，孕酮2.30 ng/mL(2017年9月13日)。由于剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌非常罕見，在病理明確診斷前很難對(duì)無(wú)轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行臨床診斷。并且患者的血β-hCG與停經(jīng)時(shí)間基本符合，因此我們考慮術(shù)前診斷為剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy,CSP)？葡萄胎？在獲得患者書面知情同意后，于2017年9月14日在全身麻醉下行腹腔鏡下CSP病灶切除術(shù)+診斷性刮宮術(shù)。術(shù)中見：子宮略大，形態(tài)飽滿，子宮下段剖宮產(chǎn)瘢痕處可見一大小約5 cm×4 cm×4 cm包塊，突向漿膜面及膀胱子宮返折處。于子宮肌層注射稀釋垂體后葉素，打開膀胱返折腹膜，分離下推膀胱，切開包塊表面子宮肌層，子宮肌層菲薄，可見陳舊血塊及機(jī)化組織，與周圍子宮肌層界限不清，鉗夾取出瘢痕處病灶組織，電凝創(chuàng)面，倒刺線連續(xù)縫合關(guān)閉肌層及腹膜(見下頁(yè)圖3～6)。術(shù)中同時(shí)行診斷性刮宮術(shù)，刮出少許內(nèi)膜樣組織，手術(shù)順利，因術(shù)中未見明顯孕囊或水泡樣妊娠組織，妊娠組織與子宮肌層界限不清，術(shù)后當(dāng)日即給予患者甲氨蝶呤50 mg肌注輔助治療。術(shù)后第3天查β-hCG 3 371 mIU/mL。術(shù)后病理：剖宮產(chǎn)瘢痕處病灶血塊中見巢團(tuán)狀分布滋養(yǎng)葉細(xì)胞，異型性明顯，結(jié)合免疫組化結(jié)果，病變?cè)\斷為絨毛膜癌。免疫組化結(jié)果：CD10(-)，Ki67(約70%+)，P53(+)，CK(+)，EMA(-)。宮腔內(nèi)膜腺體呈分泌狀態(tài)。根據(jù)外院病理會(huì)診同我院病理結(jié)果，診斷為剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌。根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation Internationale of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)臨床分期，患者分期為I期：6分。給予患者甲氨蝶呤100 mg單藥周療化療。每周監(jiān)測(cè)血β-hCG。2017年9月30日給予第一療程甲氨蝶呤治療，血β-hCG為174.1 mIU/mL(2017年9月29日),3個(gè)療程后血β-hCG降至正常，為2.53 mIU/mL(2017年10月20日)。后繼續(xù)給予鞏固化療3療程，共6療程，化療過程順利，無(wú)重大并發(fā)癥?；熃Y(jié)束后復(fù)查胸部CT未見異常，婦科超聲示：子宮前壁肌層回聲不均。血β-hCG水平<1 mIU/mL(2017年12月12日)。定期隨訪至今，患者未復(fù)發(fā)，復(fù)查影像學(xué)及血β-hCG均為陰性。

圖1 MR橫截面,箭頭所指為病灶圖2 MR矢狀面,箭頭所指為病灶

圖3 下推膀胱,暴露瘢痕處病灶圖4 電鉤切開剖宮產(chǎn)瘢痕部位肌層

圖5 鉗夾清除剖宮產(chǎn)瘢痕處病灶組織 圖6 連續(xù)縫合剖宮產(chǎn)瘢痕處缺損

2 討論

絨毛膜癌是一種高度惡性的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，其特點(diǎn)是滋養(yǎng)細(xì)胞失去了原來(lái)的絨毛或葡萄胎結(jié)構(gòu)，散在地侵入子宮肌層，不僅造成局部的嚴(yán)重破壞，還可轉(zhuǎn)移至身體其他部位。絕大多數(shù)絨毛膜癌繼發(fā)于正?；虿徽５娜焉镏?，稱為“妊娠性絨癌”，主要發(fā)生于育齡婦女，是由妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞惡變所致，發(fā)病與前次妊娠間隔時(shí)間不定[8]。 CSP是指受精卵著床于前次剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕處的一種異位妊娠，是剖宮產(chǎn)術(shù)的晚期嚴(yán)重并發(fā)癥。CSP的發(fā)生率為1/2 216～1/1 800，占有剖宮產(chǎn)史婦女的1.15%，占有前次剖宮產(chǎn)史婦女異位妊娠的6.1%[9]。CSP的發(fā)生率很低，然而，隨著近年來(lái)剖宮產(chǎn)手術(shù)的增加，這一數(shù)字正在逐漸上升。CSP的診治原則是：早診斷、早終止、早清除。彩色多普勒超聲對(duì)該病的早期診斷和治療具有重要意義?？筛鶕?jù)患者具體情況選擇不同的治療方式。

近年來(lái)關(guān)于剖宮產(chǎn)瘢痕GTD的報(bào)道中，僅有2例為剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌[10-11]，其他多為葡萄胎[12-17]，有1例為侵蝕性葡萄胎[18]。剖宮產(chǎn)瘢痕GTD有發(fā)生子宮破裂、大出血、子宮切除等嚴(yán)重并發(fā)癥的可能，特別是剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌，及時(shí)準(zhǔn)確的診斷至關(guān)重要。然而，宮體以外的絨毛膜癌非常罕見，而剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌是一種更為罕見的特殊部位妊娠絨毛膜癌，術(shù)前很難明確診斷。

該例患者停經(jīng)2月余，術(shù)前血β-hCG 25 278 mIU/mL，并不像常見的GTN那樣血β-hCG遠(yuǎn)高于正常妊娠，雖然婦科超聲提示葡萄胎可能，但結(jié)合血β-hCG我們首先考慮診斷為CSP，忽視了剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌這一罕見疾病。剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌很容易被誤診為宮頸妊娠、先兆流產(chǎn)、CSP或其他宮頸腫瘤。在病理檢查之前，臨床診斷是非常困難的。Qian等[10]報(bào)道了第1例剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌，該患者術(shù)前診斷為CSP，清宮術(shù)后病理證實(shí)為絨毛膜癌。Bekci等[11]報(bào)道了第2例剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌，該患者清宮術(shù)后病理證實(shí)為剖宮產(chǎn)瘢痕葡萄胎，但血β-hCG持續(xù)不降，行子宮切除術(shù)后病理證實(shí)為絨毛膜癌，且肺CT提示有肺部轉(zhuǎn)移。異常升高的血β-hCG結(jié)合胸部和腦部CT掃描有助于剖宮產(chǎn)瘢痕GTD的診斷。當(dāng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)瘢痕部位包塊，未見典型妊娠囊組織，血β-hCG水平異常升高時(shí)，應(yīng)考慮有剖宮產(chǎn)瘢痕GTD可能，特別是絨毛膜癌，當(dāng)病灶局限于剖宮產(chǎn)瘢痕部位，沒有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，診斷更為困難。盆腔MR檢查可以評(píng)估病灶與瘢痕處肌層的關(guān)系，并且MR能夠更清楚地顯示軟組織，有助于區(qū)分剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌和葡萄胎[11]。滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤可以不依賴組織學(xué)，而僅根據(jù)臨床作出診斷，hCG水平是臨床診斷GTN的主要依據(jù)，影像學(xué)證據(jù)并不是必需的，但是因?yàn)槠蕦m產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌診斷較困難，很難在沒有病理支持的情況下做出準(zhǔn)確診斷。目前已報(bào)道的2例和我們的病例都是通過病理明確診斷，術(shù)前均未明確診斷。

超聲引導(dǎo)下清宮術(shù)可以獲得病變組織、明確診斷，也可以作為最常用的治療方法，但是有發(fā)生大出血或子宮穿孔可能。在Qian等[10]的報(bào)道中，治療方案為介入下子宮動(dòng)脈栓塞(uterine artery embolization，UAE)，術(shù)中同時(shí)給予甲氨蝶呤灌注，24 h后行超聲引導(dǎo)下清宮術(shù)，術(shù)中失血量為200 mL。Ko等[15]報(bào)道了1例剖宮產(chǎn)瘢痕葡萄胎的病例，行清宮術(shù)后出現(xiàn)活動(dòng)性陰道出血，立即行UAE后出血控制，出血量為1 000 mL。UAE已經(jīng)被證實(shí)可以減少CSP術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)。那么是否所有剖宮產(chǎn)瘢痕GTD的患者在手術(shù)前也都要使用UAE呢？在一篇關(guān)于剖宮產(chǎn)術(shù)后瘢痕部位GTD的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，所有發(fā)生致命性出血(>1 500 mL)和因大出血切除子宮的患者均未接受UAE治療,因此提出UAE是控制剖宮產(chǎn)術(shù)后瘢痕部位GTD出血的有效手段[19]。在已報(bào)道的2例剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌的病例中，均行UAE，1例患者行UAE和甲氨蝶呤治療后行清宮術(shù)[10]，另1例患者UAE后行經(jīng)腹全子宮切除術(shù)[11]，2例患者術(shù)中及術(shù)后出血均較少。本文患者并未行UAE，而是按照Ⅲ型CSP，行腹腔鏡下CSP病灶切除術(shù)，術(shù)中及術(shù)后出血均較少，考慮與患者術(shù)前血hCG水平較低、滋養(yǎng)細(xì)胞活性低、侵襲性較低有關(guān)。術(shù)前行UAE或行UAE的同時(shí)給予甲氨蝶呤治療是控制術(shù)中出血、降低滋養(yǎng)細(xì)胞活性非常有效的方法，可以降低發(fā)生大出血及子宮切除的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌，經(jīng)組織病理明確診斷后，后續(xù)治療及隨訪與宮體絨毛膜癌相同，根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)關(guān)于GTN的分期和評(píng)分系統(tǒng)，確定分期和評(píng)分，評(píng)估高危、低危，確定患者治療方案并對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。已報(bào)道的2例剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌均采用的EMA/CO化療方案(依托泊苷、甲氨蝶呤、更生霉素、環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿)，化療過程中監(jiān)測(cè)血β-hCG降至正常。本例患者術(shù)后分期及評(píng)分為Ⅰ期：6分，給予甲氨蝶呤單藥周療，3療程后血β-hCG降至正常，共行6周期化療，目前已隨訪3年。這3例患者后續(xù)隨訪均未見腫瘤復(fù)發(fā)。

綜上所述，由于CSP的發(fā)病率不斷上升，剖宮產(chǎn)瘢痕GTD的發(fā)病率也逐漸上升。對(duì)于可疑的CSP，在診斷時(shí)應(yīng)考慮剖宮產(chǎn)瘢痕GTD的鑒別診斷，特別是剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌。剖宮產(chǎn)瘢痕絨毛膜癌是一種罕見部位的GTN，目前還沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案，不同患者可能有不同的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)和治療方案。治療方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者的特點(diǎn)，結(jié)合絨毛膜癌與CSP的治療方案。如果可能的話，可以考慮保留生育功能，預(yù)防性UAE有利于降低大出血及子宮切除的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后治療同絨毛膜癌，需根據(jù)分期進(jìn)一步行化療并嚴(yán)格隨訪。