陳明翠，宋 軍，葛 瓊，郭鵬翔△

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴陽 550001；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院血液科，貴陽 550002)

隨著老齡化來臨及癌癥患者生存時(shí)間的延長，多重癌發(fā)病率也逐年上升。多重癌是指同一個(gè)體同時(shí)或先后發(fā)生2種或以上原發(fā)性惡性腫瘤，根據(jù)確診時(shí)間間隔長短不同分為同時(shí)性重復(fù)癌和異時(shí)性重復(fù)癌。1932年Warren和Gartes提出了重復(fù)癌的3條診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)每一種腫瘤必須證實(shí)為惡性腫瘤；(2)每一種腫瘤必須具有各自獨(dú)特的病理學(xué)形態(tài)；(3)必須排除轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)等情況[1-2]。宮頸癌是一種發(fā)生于子宮頸上皮的惡性腫瘤，是最常見的婦科惡性腫瘤。淋巴瘤是一組起源于淋巴結(jié)或淋巴組織的免疫系統(tǒng)惡性腫瘤，我國淋巴瘤患者的主要病理組織學(xué)類型為非霍奇金淋巴瘤，其中以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最為常見[3-4]。

錯(cuò)配修復(fù)蛋白家族(mismatch repair，MMR)基因是生物進(jìn)化過程中的保守基因，成員有hMLH-1、MSH-2、hPMS-1和hPMS-2蛋白，其中hMLH-1和hMSH-2蛋白是MMR家族中的主要成員。MMR通過對(duì) DNA 復(fù)制過程中的堿基錯(cuò)配進(jìn)行修復(fù)，降低DNA自發(fā)性突變，增強(qiáng)DNA復(fù)制保真性，從而達(dá)到維持基因組穩(wěn)定性的目的，具有修復(fù)DNA堿基錯(cuò)配、維持基因組穩(wěn)定性、降低自發(fā)性突變等作用。當(dāng)MMR發(fā)生突變時(shí)將失去錯(cuò)配修復(fù)功能，并最終導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生，其中最常見的有Lynch 綜合征(Lynch syndrome，LS，舊稱遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌)。目前，淋巴瘤不被認(rèn)為是LS相關(guān)腫瘤，且宮頸癌與LS的關(guān)系尚不明確，宮頸癌后發(fā)生原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤(primary thyroid iymphoma，PTL)案例罕見，目前，國外已有淋巴瘤患者發(fā)生MSH2基因突變的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，但查閱相關(guān)文獻(xiàn)未見國內(nèi)有淋巴瘤與MSH2基因的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道?，F(xiàn)對(duì)1例宮頸癌術(shù)后放化療后患甲狀腺淋巴瘤并MSH2基因突變的案例報(bào)道如下，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女，54歲。2012年因陰道大量排液1個(gè)月余就診，行宮頸活組織檢查診斷為宮頸癌，于貴州省腫瘤醫(yī)院行經(jīng)腹廣泛全子宮切除、雙側(cè)附件切除聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理檢查提示子宮頸及子宮下段混合性腺癌，并 1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后予紫杉醇聯(lián)合洛鉑化療、盆腔局部放療25次(具體劑量及周期不詳)，放化療時(shí)間約半年，然后每年復(fù)查均未見異常。2018年11月18日患者無意間發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部包塊，約核桃大小，隨吞咽上下活動(dòng)，后感包塊逐漸增大，感輕微呼吸困難及吞咽困難，2018年11月25日就診于貴州省人民醫(yī)院普外科。入院時(shí)查體：頸軟，氣管居中，左側(cè)甲狀腺捫及50 mm×60 mm包塊，質(zhì)韌，無明顯觸痛，表面光滑，周圍組織無粘連，隨吞咽上下活動(dòng)，右側(cè)未捫及包塊，頸部聽診未聞及明顯血管雜音，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，心、肺、腹未見異常。既往有慢性胃炎、膽囊結(jié)石病史。否認(rèn)家族遺傳性疾病史。入院后行甲狀腺B超：左葉腫大，內(nèi)見一大小49 mm×26 mm囊實(shí)性包塊邊界不清，實(shí)性部分等回聲不均質(zhì)，囊性部分回聲差，包塊可見血流信號(hào)；右葉大小形態(tài)正常，其內(nèi)探及幾枚實(shí)性結(jié)節(jié)，大小9 mm×5 mm，邊界清，低回聲，周邊可見血流信號(hào)。全身淺表淋巴結(jié)B超：雙側(cè)頸部和氣管旁探及數(shù)枚淋巴結(jié)，最大者13 mm×9 mm，邊界清，低回聲欠均質(zhì)，可見血流信號(hào)，腹腔及腹股溝處無淋巴結(jié)腫大。胸部CT、全腹CT、三大常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、甲狀腺相關(guān)抗體等檢查均未見異常。考慮為甲狀腺惡性腫瘤，與患者及家屬充分溝通后行姑息性甲狀腺惡性腫瘤切除術(shù)以減輕患者壓迫癥狀。術(shù)中見左側(cè)偏硬的甲狀腺包塊，直徑約50 mm，包塊邊界不清，與周圍組織粘連致密，周圍組織水腫明顯。姑息性切除左側(cè)甲狀腺包塊，術(shù)中冰凍切片病理檢查：(左側(cè)甲狀腺)惡性腫瘤。手術(shù)醫(yī)師考慮患者左側(cè)甲狀腺包塊冰凍切片已提示惡性腫瘤，且存在頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大，惡性腫瘤并多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大，遂未進(jìn)一步手術(shù)。術(shù)后標(biāo)本(左側(cè)甲狀腺)病理檢查：甲狀腺非霍奇金淋巴瘤，類型考慮為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，生發(fā)中心來源，浸潤橫紋肌組織；免疫組織化學(xué)：LCA(+)、CD20 (+)、PAX-5 (+)、CD79α(+)、CD10 (+)、MUM-1 (+)、BCL-6 (+)、C-MYC(+)、BCL-2(約40%+)、CD2(少數(shù)T細(xì)胞+)、CD3(T細(xì)胞+)、CD5(T細(xì)胞+)、CD7(T細(xì)胞+)、CD21(-)、CD23(-)、CyclinD1 (少數(shù)T細(xì)胞+)、CK19(-)、CK(-)、EMN(-)、Vimentin(-)、Ki-67 (約70%+)，見圖1。2018年12月7日轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科進(jìn)一步治療。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查未見明顯異常。外周血全譜遺傳病基因突變檢測(cè)提示MSH2基因發(fā)生13號(hào)外顯子c.2038C>T 雜合突變，見圖2。外周血原位雜交檢測(cè)BCL-2、BCL-6、MYC、TP-53均未見異常。胃腸道腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)、結(jié)腸鏡檢均未見明顯異常。診斷為原發(fā)性甲狀腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。由于個(gè)人經(jīng)濟(jì)原因患者拒絕利妥昔單抗及放療，2018年12月13日給予EPOCH方案(依托泊苷+長春新堿+多柔比星+環(huán)磷酰胺+潑尼松)化療，目前規(guī)律化療及隨診中。

A：甲狀腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤表現(xiàn)；B：腫瘤細(xì)胞表面CD20檢測(cè)呈陽性；C：淋巴瘤已浸潤橫紋肌組織。圖1 左側(cè)甲狀腺包塊病理檢查結(jié)果(20×)

箭頭：突變位點(diǎn)。圖2 患者外周血MSH2基因發(fā)生13號(hào)外顯子c.2038C>T雜合突變Sanger驗(yàn)證結(jié)果

2 討 論

PTL是指原發(fā)于甲狀腺的淋巴瘤，非常罕見，約占甲狀腺惡性腫瘤的5%，常發(fā)于60～70歲女性，多以迅速增大無痛性頸部腫塊為首發(fā)癥狀，可伴有其他癥狀如呼吸困難、吞咽困難及聲音嘶啞等，50%～80%的PTL是B細(xì)胞來源，其中大多數(shù)為原發(fā)性甲狀腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，術(shù)前超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺活檢對(duì)甲狀腺淋巴瘤的診斷具有一定價(jià)值[5-6]。

宮頸癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑是直接蔓延和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。李芳等[7]曾報(bào)道1例宮頸鱗狀細(xì)胞癌放化療后2年轉(zhuǎn)移至甲狀腺，發(fā)生甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌病例。2003年ABALI等[8]報(bào)道了1例診斷為宮頸癌后行子宮切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃時(shí)發(fā)現(xiàn)少數(shù)淋巴結(jié)病理組織學(xué)提示T淋巴細(xì)胞豐富的大B細(xì)胞淋巴瘤的案例。2010年NGUYEN等[9]報(bào)道1例乳腺DLCBL患者通過正電子發(fā)射斷層掃描/CT檢查發(fā)現(xiàn)宮頸癌的案例。本例患者在確診宮頸混合性腺癌間隔6年后行病理檢查確診為原發(fā)性甲狀腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，且患者腹腔淋巴結(jié)未見腫大，腹部CT未見腫瘤占位等情況，根據(jù)第二腫瘤發(fā)生的位置、時(shí)間及腫瘤病理類型不支持轉(zhuǎn)移性腫瘤。另外，本例患者有化療藥物治療史及化療病史，也需警惕治療相關(guān)性腫瘤發(fā)生的可能，但查閱相關(guān)文獻(xiàn)未見紫杉醇和(或)順鉑治療后導(dǎo)致發(fā)生甲狀腺腫瘤案例的文獻(xiàn)報(bào)道，遂不考慮治療相關(guān)性腫瘤。所以，根據(jù)Warren和Gartes 1932年的分類，本例患者間隔6年后發(fā)生第二原發(fā)性腫瘤屬于異時(shí)性重復(fù)癌[2]。

既往有研究表明，PTL的發(fā)生與橋本甲狀腺炎有關(guān)，可能與橋本甲狀腺炎患者自身免疫紊亂狀態(tài)下長期抗原刺激導(dǎo)致細(xì)胞惡變有關(guān)[10-11]。江帆等[12]認(rèn)為，原發(fā)性甲狀腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤病因可能與慢性炎癥刺激、異常體細(xì)胞突變、EB病毒感染及免疫缺陷有關(guān)，具體發(fā)病機(jī)制仍有待于進(jìn)一步探索。值得一提的是，對(duì)本例患者進(jìn)行外周血全譜遺傳病基因突變檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)MSH2基因在2號(hào)染色體13號(hào)外顯子上發(fā)生了c.2038C>T雜合突變。

MSH2基因?qū)儆贛MR家族中的重要成員，是錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)中的管家基因，其編碼MSH2蛋白具有識(shí)別基因錯(cuò)配的功能，在維持DNA復(fù)制的保真性及基因組的穩(wěn)定性方面具有重要作用，MSH2基因突變常見于LS。LS是一種基于DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的胚系突變的常染色體顯性遺傳病，其相關(guān)腫瘤包括遺傳性結(jié)直腸癌、遺傳性子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、尿路上皮癌和小腸癌，還有一些不太常見的腫瘤，如腦膠質(zhì)瘤、膽管癌、胰腺癌和前列腺癌等[13]。目前，淋巴瘤不被認(rèn)為是與LS相關(guān)的腫瘤，但國外已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤患者中存在MSH2基因突變，認(rèn)為該基因的突變可能與淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)。

1997年LOWSKY等[14]通過分析20例MSH2-/-患淋巴瘤的小鼠和10例患人類淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者的T細(xì)胞惡性腫瘤相關(guān)基因表達(dá)發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)配修復(fù)基因MSH2缺陷與小鼠和人類淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)展有關(guān)，并且與Rhombotin-2(Lmo-2)和Tal-1(SCL)的異常表達(dá)有關(guān)。BIGNAMI等[15]認(rèn)為，MMR缺陷的人類或小鼠細(xì)胞對(duì)甲基化劑的細(xì)胞毒性作用具有抗藥性。2001年COLUSSI等[16]通過分析MSH2-/-、MSH2+/-、MSH2+/+ 3組小鼠模型暴露在二甲肼下發(fā)生腫瘤的比例及死亡時(shí)間發(fā)現(xiàn)，MSH2基因純合失活顯著加速了dmh誘導(dǎo)的結(jié)直腸腫瘤和淋巴瘤的發(fā)展，相比之下，雜合子或野生型小鼠均不容易發(fā)生淋巴瘤。2007年SCOTT等[17]報(bào)道了1例家族性非霍奇金淋巴瘤，認(rèn)為MSH2基因突變是其發(fā)病原因。2008年P(guān)INEDA等[18]在1例先后患3種結(jié)直腸癌和1種 B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤的LS患者中進(jìn)行多重定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MSH2基因第9、10外顯子缺失，認(rèn)為這種缺失可能是LS相關(guān)淋巴瘤發(fā)生淋巴發(fā)育的關(guān)鍵事件，以及MMR基因的完全缺失會(huì)導(dǎo)致淋巴發(fā)育不全。2013年COURONNEé等[19]利用DLBCL患者淋巴結(jié)組織檢測(cè)突變失配修復(fù)途徑中涉及的基因微缺失發(fā)現(xiàn)，在少數(shù)患者中MMR通路基因的失活可能是DLBCL分子發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要步驟。總之，MSH2可能參與了淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展，但其具體機(jī)制及淋巴瘤是否屬于LS范疇尚有待于進(jìn)一步研究。本例患者存在MSH2基因突變，建議患者后代進(jìn)行MMR基因檢測(cè)，盡早診斷后通過預(yù)防性治療降低發(fā)生LS相關(guān)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

PTL的治療以放療聯(lián)合化療為主，對(duì)CD20抗原表達(dá)陽性的患者使用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)成為其治療的首選。齊欣萌等[20]認(rèn)為，原發(fā)性甲狀腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者短期生存較好。ABD EL-GHANI等[21]對(duì)頭頸部淋巴瘤患者M(jìn)SH2基因和蛋白水平的表達(dá)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),MSH2高表達(dá)提示淋巴瘤侵襲性較強(qiáng)，預(yù)后較差。2020年曼徹斯特國際共識(shí)認(rèn)為，服用阿司匹林可降低LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌和其他癌癥發(fā)生率，強(qiáng)烈建議MMR基因突變的女性服用阿司匹林以預(yù)防子宮內(nèi)膜癌及結(jié)直腸癌等其他癌癥(A級(jí)證據(jù))[22]。

本例患者宮頸癌間隔6年后確診原發(fā)性甲狀腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，并發(fā)現(xiàn)MSH2基因突變，無腫瘤家族史，且后代未能進(jìn)一步進(jìn)行MMR基因檢測(cè)，所以，診斷LS相關(guān)依據(jù)不足，但仍強(qiáng)烈建議患者近親屬進(jìn)行MRR基因檢測(cè)，建議患者定期復(fù)查胃鏡及結(jié)腸鏡。目前，對(duì)MSH2基因在淋巴瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用暫不明確，尚期待更多關(guān)于MSH2基因與淋巴瘤的研究。