■文/托馬斯·蘇德霍夫

深刻的生物學(xué)理解是藥物開(kāi)發(fā)的先決條件。沒(méi)有基礎(chǔ)科學(xué)，轉(zhuǎn)化便無(wú)從談起。當(dāng)前，在發(fā)現(xiàn)新藥靶點(diǎn)方面存在巨大的機(jī)會(huì)，我們只有真正理解疾病，才能真正攻克疾病。

在思考科學(xué)與工程之間的關(guān)系時(shí)，我們應(yīng)該搞清楚一點(diǎn)：科學(xué)以問(wèn)題為導(dǎo)向，旨在回答問(wèn)題；工程以產(chǎn)品為導(dǎo)向，尋求將答案應(yīng)用到科學(xué)已經(jīng)解決的問(wèn)題之上。因此，科學(xué)與工程之間關(guān)系是間接性的。這個(gè)區(qū)分很重要，因?yàn)槲覀冃枰獌?yōu)秀的科學(xué)研究成果來(lái)獲得創(chuàng)新產(chǎn)品，卻無(wú)法通過(guò)專注創(chuàng)新或產(chǎn)品來(lái)獲得優(yōu)秀的科學(xué)，這樣做將一無(wú)所獲。

在科學(xué)研究的過(guò)程中，第一步是確定一個(gè)重要問(wèn)題，然后才是研究?？茖W(xué)家往往要在不存在具體假設(shè)的情況下研究數(shù)十年，不斷探索這個(gè)問(wèn)題，直至找到答案，然后再將科學(xué)發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化問(wèn)題聯(lián)系起來(lái)，設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)化應(yīng)用?？茖W(xué)發(fā)現(xiàn)無(wú)法按圖索驥，無(wú)法提前計(jì)劃或設(shè)計(jì)，沒(méi)有哪個(gè)政府機(jī)構(gòu)可以告訴我們應(yīng)該去發(fā)現(xiàn)什么，盡管他們有時(shí)想這樣做。

藥物開(kāi)發(fā)最大的挑戰(zhàn)是找到可以成藥并且具有相對(duì)的疾病特異性的靶點(diǎn)。針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物出現(xiàn)才能真正幫助那些患有某種疾病的人。如果不想靠運(yùn)氣找到靶點(diǎn)，就需要對(duì)疾病生物學(xué)和相關(guān)生物過(guò)程有深入的理解。最近的科技進(jìn)步為應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)提供了新的途徑，如冷凍電鏡、干細(xì)胞生物學(xué)、RNA 測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)。所有這些新技術(shù)都加快了靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和藥物研發(fā)的速度。

我們現(xiàn)在可以開(kāi)發(fā)的藥物類型正在發(fā)生巨大變化，疾病的治療方式也隨之發(fā)生了巨大變化。100 多年前，小分子、化學(xué)實(shí)體是標(biāo)準(zhǔn)的藥物類型，這類藥物始于1900年前后，在1950—1990年達(dá)到頂峰。1990年，80%以上的研發(fā)費(fèi)用都圍繞小分子，如今這一比例還不到20%。自20 世紀(jì)70年代以來(lái)，生物制劑成為主導(dǎo)類型，生物制劑是蛋白質(zhì)，如抗體或胰島素。生物制劑研發(fā)在10 ～15年前達(dá)到頂峰。目前，它們?nèi)匀徽即笮椭扑幑狙邪l(fā)費(fèi)用的70%以上。近年來(lái)出現(xiàn)了新的治療方式，即DNA/RNA 療法和細(xì)胞療法，如基因療法或mRNA 療法。它們代表著未來(lái)的方向，目前這部分約占全部研發(fā)費(fèi)用的5%，但這個(gè)比例正在迅速增長(zhǎng)。這類療法的成功表現(xiàn)在其出色的療效上。

這些藥物開(kāi)發(fā)的新理念讓我們有可能最終攻克那些讓社會(huì)承受沉重負(fù)擔(dān)、與大腦相關(guān)的重大疾病，如阿爾茨海默病或帕金森病。在所有疾病中，可以說(shuō)阿爾茨海默病有著目前最緊迫的醫(yī)療需求。奧古斯特·德特爾（Auguste Deter）是德國(guó)醫(yī)生阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在1902年確認(rèn)的第一例阿爾茨海默病患者。她患有一種進(jìn)展迅猛的阿爾茨海默病，這說(shuō)明了這種可怕疾病的悲劇性?；颊咦畛鯐?huì)表現(xiàn)出中等程度的短期記憶困難，稱為輕度認(rèn)知障礙。阿爾茨海默病一般進(jìn)展緩慢，卻不可逆，直至患者完全喪失認(rèn)知能力，最終喪失所有大腦功能。人們忘記了自己的身份，失去了照顧自己的能力，不再認(rèn)得自己的親人，最終疾病將不幸的患者帶向死亡。這是一種可怕的疾病，因?yàn)槿藗儾辉偈撬麄冏约?，這種疾病剝奪了人們的個(gè)人特征和身份。對(duì)老齡化社會(huì)而言，這種疾病的負(fù)擔(dān)將變得越來(lái)越重。

阿爾茨海默病患者的大腦皮層中會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)和被稱為淀粉樣斑塊的聚集蛋白質(zhì)。這些斑塊似乎在日復(fù)一日地影響患者，其發(fā)展數(shù)十年后，患者才會(huì)慢慢出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙癥狀。淀粉樣斑塊主要由一種單體肽，即β 淀粉樣蛋白（Aβ）構(gòu)成，Aβ 斑塊可能對(duì)神經(jīng)元有毒，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，并最終造成患者死亡。

鑒于Aβ 斑塊的顯著性，許多公司開(kāi)始針對(duì)Aβ 開(kāi)發(fā)藥物。相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)大約始于20年前，目前仍在進(jìn)行中。2022年，制藥公司在開(kāi)發(fā)抗Aβ 藥物方面的投資已經(jīng)超過(guò)40 億美元。人們進(jìn)行了多項(xiàng)圍繞小分子抑制劑的臨床試驗(yàn)，試圖抑制合成生成Aβ 的酶，但臨床試驗(yàn)的結(jié)果出乎人們的預(yù)料。結(jié)果顯示，試驗(yàn)藥物實(shí)際上導(dǎo)致了阿爾茨海默病癥狀的加重而非減輕，這可能是因?yàn)檫@些酶除了生成Aβ 之外還有很多其他功能。針對(duì)Aβ 抗體進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)目更多，但基本上都失敗了，只有渤健公司的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)獲得小幅正面效果。鑒于此，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)了一種藥物，但大多數(shù)臨床醫(yī)生仍然認(rèn)為該藥物并無(wú)益處。為什么藥物開(kāi)發(fā)沒(méi)有成功呢？既然Aβ 斑塊在阿爾茨海默病中如此常見(jiàn)，為什么對(duì)抗Aβ 斑塊的藥物對(duì)患者的幫助卻十分有限呢？

原因在于我們實(shí)際上并沒(méi)有真正理解這個(gè)疾病的原理。我們不清楚阿爾茨海默病是否由Aβ導(dǎo)致，如何導(dǎo)致。基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究做得不夠充分，因而無(wú)法清楚地認(rèn)識(shí)致病機(jī)理。我們需要的是基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，而不是應(yīng)用研究。我們所面臨的挑戰(zhàn)不僅限于阿爾茨海默病，還有其他許多腦部疾病。隨著人口老齡化的加劇，這些疾病帶來(lái)的社會(huì)問(wèn)題愈加突出。我們的挑戰(zhàn)在于要通過(guò)認(rèn)識(shí)大腦來(lái)了解這些疾病，并找到這些疾病的治療方法，要了解在病情進(jìn)展時(shí)大腦內(nèi)部發(fā)生了什么變化。

總之，深刻的生物學(xué)理解是藥物開(kāi)發(fā)的先決條件。沒(méi)有基礎(chǔ)科學(xué)，轉(zhuǎn)化便無(wú)從談起。當(dāng)前，在發(fā)現(xiàn)新藥靶點(diǎn)方面存在巨大的機(jī)會(huì)，但我們需要更多的生物學(xué)支持，我們需要理解靶點(diǎn)，我們需要了解疾病的發(fā)展過(guò)程，政府的引導(dǎo)和監(jiān)管機(jī)制應(yīng)偏向于那些重要但目前難以治愈的疾病，如阿爾茨海默病或精神分裂癥。目前，大多數(shù)藥物開(kāi)發(fā)都是針對(duì)癌癥的，癌癥確實(shí)是一種可怕的疾病，但就社會(huì)負(fù)擔(dān)而言，阿爾茨海默病與癌癥一樣糟糕。如果我們不做些什么的話，諸如阿爾茨海默病這樣的疾病將限制我們每個(gè)人的生活。