杜智敏 印晶晶 苗雷英

活髓保存治療（vital pulp therapy，VPT）是指牙齒在齲源性、外傷性或機械性損傷后，保持牙髓活力和功能的方法，它包括了直接蓋髓術、間接蓋髓術和活髓切斷術[1]。VPT中使用蓋髓劑促進牙髓創(chuàng)傷修復、誘導第三期牙本質形成、隔絕外部刺激，蓋髓劑是影響活髓保存治療效果的重要因素。理想的蓋髓劑應具有穩(wěn)定的理化性能、抗菌性、優(yōu)秀的生物相容性、良好的封閉性、阻射性，能誘導修復性牙本質形成，且安全無毒，易于操作[2]。

氫氧化鈣（calcium hydroxide，CH）曾被認為是蓋髓劑的金標準，但近年來研究發(fā)現(xiàn)其存在一些明顯的問題，包括蓋髓后的牙髓表面出現(xiàn)炎癥和壞死；誘導形成的牙本質橋不完整，存在隧道狀缺陷；黏附性差，在口腔內溶解性高，無法提供長期封閉而導致微滲漏等，因此已不作為臨床首選蓋髓劑[3]。近年來臨床使用較多的蓋髓劑包括以下三種：

無機三氧化物聚合物（mineral trioxide aggregate，MTA）作為硅酸鈣基生物陶瓷，它具有良好的生物相容性、封閉性能及生物活性，可誘導牙髓細胞增殖，形成高質量的硬組織屏障并減輕牙髓炎癥反應。Li等的研究比較了MTA和氫氧化鈣作為人類恒牙蓋髓材料的有效性，得出的結論是：與氫氧化鈣蓋髓比較，MTA蓋髓的成功率更高，蓋髓后牙髓炎癥更少，誘導牙本質形成的能力更佳[4]。MTA逐漸替代氫氧化鈣在VPT中廣泛運用。但MTA也存在一些缺點，如操作性差，臨床使用時需要先進行調拌，增加臨床操作時間，并且難以保證材料的均質性；凝固時間較長；價格較高；且MTA的使用可導致牙體變色[5]。

新型納米生物陶瓷材料iRoot BP Plus具有優(yōu)秀的生物相容性、抗菌性、操作性和親水性[6]。當牙髓細胞與iRoot BP Plus或MTA接觸時，其存活和增殖表現(xiàn)相似，這說明了iRoot BP Plus是蓋髓治療的良好選擇。iRoot BP Plus具有較好的粘結性，能與牙體組織緊密連接；可通過吸收組織液或牙本質中的水分引發(fā)固化反應，且血液不會影響材料的固化[7]。由于iRoot BP Plus為膏狀，操作便捷，且凝固時間較短，減少了臨床操作時間及就診次數(shù)。

Biodentine具有與MTA相似的生物學性能，可以促進牙髓干細胞增殖、遷移和黏附[8]。同時Biodentine可滲入牙本質小管內與牙本質表面間形成一層致密的鈣化浸潤層，具有良好的封閉效果[9]。Bastawala等[10]的臨床實驗中則證實了Biodentine較MTA顯著降低牙體變色率，為美學區(qū)患牙的蓋髓治療提供了更好的選擇。同時Biodentine較短的凝固時間及可直接作為大體積充填基底的性質，也使其在臨床使用中更加高效。

本研究旨在通過對已有文獻報道的系統(tǒng)評價，比較兩種新型生物活性蓋髓材料iRoot BP Plus、Biodentine與MTA用于恒牙活髓保存治療的療效差異，為臨床決策提供參考（本文中所提及的活髓保存治療僅包含直接蓋髓術與活髓切斷術，不納入間接蓋髓術相關研究。)。

材料與方法

1．PICO（Population，Intervention，Comparison，Outcome）

研究對象：齲源性、外傷性、機械性露髓的恒牙。

干預方式：iRoot BP Plus或Biodentine蓋髓。

對照方式：MTA蓋髓。

結局指標：活髓保存治療的隨訪成功率、鈣化橋形成情況、牙體變色情況等。

2．文獻納入排除標準

納入標準：①研究類型為隨機對照試驗；②齲源性、外傷性或機械性露髓需行活髓保存治療的恒牙；③樣本量不少于10例；④實驗組使用iRoot BP Plus或Biodentine行活髓保存治療，對照組使用MTA行活髓保存治療；⑤結局指標：比較2組患者治療成功率、牙齒變色發(fā)生率、鈣化橋形成情況等。

排除標準：①排除總樣本量少于10例的研究；②排除動物研究、體外研究文獻；③排除關于乳牙的研究；④排除數(shù)據(jù)不完整或全文無法獲取，結局指標不能進行合并分析的研究。

3．檢索策略

在PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI和Wanfang Data數(shù)據(jù)庫檢索建庫至2021年10月發(fā)表的關于活髓保存治療的隨機對照試驗的英文文獻及發(fā)表于口腔專業(yè)期刊的中文文獻。

檢索策略：計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI和Wanfang Data等數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫至2021年10月。中文檢索詞包括：“無機三氧化物聚合物（MTA）”，“iRoot BP Plus”或“EndoSequence root repair material（ERRM）”或“Biodentine”，“活髓保存治療”或“直接蓋髓術”或“活髓切斷術”。英文檢索詞包括：mineral trioxide aggregate（MTA）、iRoot BPPlus、EndoSequence root repair material（ERRM）、Biodentine、vital pulp therapy、direct pulp capping、pulpotomy 等，以PubMed為例，其具體檢索策略見表1。同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。

表1 PubMed檢索策略

4．文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨立進行文獻的篩選和資料提取并核對，如遇分歧，則雙方通過討論解決或請第三方判定。文獻篩選時通過閱讀文題和摘要，根據(jù)納入排除標準，在排除明顯不符合的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終納入文獻。資料提取主要內容包括①納入研究的基本信息：文獻名、第一作者、發(fā)表年份等；②研究對象的基本信息如患者的年齡、患牙類型等；③干預措施的具體細節(jié)、各分組樣本量；④隨訪時間、結局指標和相關數(shù)據(jù)。

5.納入研究的偏倚風險評價

采用Cochrane偏移風險評估工具對所有納入的RCT研究進行偏倚風險評估，主要從以下7個條目對偏倚風險進行評價：隨機序列生成、分配隱藏、對研究者及受試者實施盲法、對結局評估者實施盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚。對每個條目依據(jù)偏倚風險的評估標準做出“低風險偏倚”、“高風險偏倚”和“未知風險偏倚”的判定。

6.數(shù)據(jù)分析

對納入研究進行描述性統(tǒng)計分析。采用Review Manager 5.4軟件進行資料的提取和統(tǒng)計學分析。二分類變量通過計算相對危險度（relative risk，RR）分析，且計算各效應量95%的置信區(qū)間（confidence interval，CI）。通過卡方檢驗檢驗納入的各研究間異質性的大小，檢驗的水準為α＝0.1，即當P＜0.1時，表示各研究之間的異質性較大。并且利用I2檢驗對其異質性進行定量的分析。當I2＞50%認為存在顯著異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。否則，使用固定效應模型。Meta分析的檢驗水準為α＝0.05。如果Meta分析中包含超過10項研究，則使用漏斗圖來評估發(fā)表偏倚。

結 果

1.文獻檢索

通過對相應數(shù)據(jù)庫的檢索，共獲得1101篇文獻，其中去除重復或明顯不相關的文獻1068篇，剩余33篇文獻。隨后，通過對這33篇文獻的摘要和全文進行評估，進一步排除6篇文獻，最終共納入文獻27篇（圖1）。

圖1 文獻篩選流程表

2.納入研究的基本特征

納入的27篇相關文獻[11～37]，其中關于直接蓋髓術相關研究17篇[13，17～22，24～29，32，33，36，37]，活髓切斷術相關研究9篇[11，12，15，16，23，30，31，34，35]，及1篇[14]同時包含 以 上兩種治療方法，其基本特征詳見表2。研究中納入患牙露髓的原因，包括深齲、外傷及為實驗而進行的機械制備露髓，患牙類型包含年輕恒牙及根尖發(fā)育完成的成熟恒牙。隨訪時間為6周至3年不等，對隨訪成功率，鈣化橋形成情況，牙冠變色情況，操作時間等多個指標進行了隨訪觀察。研究組干預措施為iRoot BP Plus蓋髓的研究9組[15，24，29，32～37]，干預措施為Biodentine蓋髓的研究19組[11～14，16～28，30，31]；其中，Muruganandhan等[24]同時研究Biodentine、iRoot BP Plus、MTA三種材料用于直接蓋髓術療效的臨床隨機對照研究。

表2 納入文獻特征表

3.文獻質量評價與偏倚風險評估結果

采用Cochrane對所有納入的RCT研究進行偏倚風險評估，結果顯示其中8篇[11，12，14，19，20，27，28，30]為低風險，2篇[25，35]為高風險，其余為中風險（圖2）。

圖2 納入文獻的偏倚風險評估圖

4.治療成功率

根據(jù)治療方案分為直接蓋髓術與活髓切斷術兩個亞組進行分析，并根據(jù)隨訪時間分為術后1～3個月、術后6個月與術后12個月以上三個階段分別進行Meta分析。

（1）iRoot BP Plus與MTA的成功率對比

9篇文獻[15，24，29，32～37]進行了iRoot BP Plus與MTA蓋髓成功率的比較。其中6篇治療方案為直接蓋髓術，3篇研究治療方案為活髓切斷術。

Meta分析結果顯示，iRoot BP Plus組與MTA組相比術后1～3月、6個月和12～24個月的治療成功率均無明顯差異。[RR1～3月＝0.99，95%CI（0.96，1.02），P＝0.52]（圖3）；[RR6月＝0.99，95%CI（0.96，1.03），P＝0.75]（圖4）；[RR12～24月＝1.04，95% CI（0.97，1.11），P＝0.30]（圖5）。

圖3 iRoot BP Plus與MTA蓋髓術后1～3個月成功率比較的森林圖

圖4 iRoot BP Plus與MTA蓋髓術后6個月成功率比較的森林圖

圖5 iRoot BP Plus與MTA蓋髓術后12～24個月成功率比較的森林圖

（2）Biodentine與MTA的成功率對比

19篇文獻[11～14，16～28，30～31]進行了Biodentine與MTA蓋髓成功率的比較。

其中12篇治療方案為直接蓋髓術，6篇研究治療方案為活髓切斷術，1篇文獻同時包含了兩種治療方案。

Meta分析結果顯示，在術后1～3個月、6個月及12～36個月，Biodentine組與MTA組相比成功率均無明顯差異。[RR1～3月＝1.00，95%CI（0.96，1.04），P＝0.97]（圖6）；[RR6月＝1.00，95%CI（0.96,1.04），P＝0.93]（圖7）；[RR12～36月＝0.99，95% CI（0.93，1.05），P＝0.66]（圖8）。

圖6 Biodentine與MTA蓋髓術后1～3個月成功率比較的森林圖

圖7 Biodentine與MTA蓋髓術后6個月成功率比較的森林圖

圖8 Biodentine與MTA蓋髓術后12～36個月成功率比較的森林圖

5.鈣化橋形成情況

納入文獻通過兩種實驗方案進行了蓋髓后鈣化橋形成情況的觀察。方案一：對健康恒牙機械制備露髓后進行VPT，于術后6～8周拔除實驗牙，并通過組織學檢查的方式觀測鈣化橋的形成情況。方案二：對深齲露髓或外傷露髓的恒牙進行VPT，并于術后6～12個月進行影像學檢查以確認鈣化橋的形成情況。因此分為組織學檢查和影像學檢查兩個亞組進行Meta分析。

（1）iRoot BP Plus與MTA的鈣化橋形成情況對比

6篇文獻[15，24，29，32～34]進行了iRoot BP Plus與MTA蓋髓后鈣化橋形成情況的比較。其中3篇文獻采用方案一的實驗設計，隨訪期為術后6～8周，其余3篇研究則使用方案二，隨訪時間為術后6～12個月。Meta分析結果示iRoot BP Plus組與MTA組相比鈣化橋形成率無明顯差異[RR＝1.00，95%CI（0.93，1.07），P＝1.00]（圖9）。

圖9 iRoot BP Plus與MTA蓋髓后鈣化橋形成情況對比的森林圖

（2）Biodentine與MTA的鈣化橋形成情況對比

8篇文獻[16，18，19，21，22，24～26]進行了Biodentine與MTA蓋髓后鈣化橋形成情況的比較。其中6篇文獻使用方案一的實驗方法，隨訪期為術后6～8周；其余2篇研究實驗設計則為方案二，隨訪期為術后12個月。Meta分析結果：Biodentine組與MTA組相比鈣化橋形成率無明顯差異[RR＝1.05，95%CI（0.96，1.16），P＝0.29]（圖10）。

圖10 Biodentine與MTA蓋髓后鈣化橋形成情況對比的森林圖

6.牙體變色情況

（1）iRoot BP Plus與MTA的牙體變色情況對比

4篇文獻[32～34，36]進行了iRoot BP Plus與MTA蓋髓后牙體變色情況的比較，其中1篇為活髓切斷治療，其余為直接蓋髓治療。Meta結果顯示iRoot BP Plus組牙體變色發(fā)生率與MTA組相比明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝0.07，95%CI（0.03，0.17），P＜0.00001]（圖11）。

圖11 iRoot BP Plus與MTA蓋髓后牙體變色情況對比的森林圖

（2）Biodentine與MTA的牙體變色情況對比

4篇文獻[11，14，27，30]進行了Biodentine與MTA的蓋髓后牙體變色情況的比較。其中1篇為直接蓋髓治療，2篇為活髓切斷治療，另外一篇則包括以上兩種治療方案。Meta分析結果顯示Biodentine組牙體變色發(fā)生率與MTA組相比明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝0.07，95%CI（0.01，0.60），P＝0.02]（圖12）。

圖12 Biodentine與MTA蓋髓后牙體變色情況對比的森林圖

7.發(fā)表偏倚分析

由于納入各Meta分析的研究數(shù)目有限，故僅分析Biodentine與MTA蓋髓后成功率比較的發(fā)表偏倚[11～14，16～28，30，31]，如圖13所示：漏斗圖結果基本對稱，提示發(fā)表偏倚較小，結果較為可靠。

圖13 Biodentine VS MTA蓋髓后成功率的發(fā)表偏倚

討 論

多年來，VPT的重點是保護年輕恒牙的根髓，以確保牙根發(fā)育完全，故以往對于患有不可復性牙髓炎的成熟恒牙常將根管治療作為首選方案。然而，由于根管系統(tǒng)的復雜性和與治療相關的并發(fā)癥，在某些臨床情況下的根管治療仍然具有一定限制[38]，且文獻報道指出：與活髓牙相比，根管治療后牙齒（尤其是磨牙）的保存率明顯下降，二者失牙的危險比大于7∶1[39]。隨著現(xiàn)代診療設備的革新、新材料的應用和牙髓生物學基礎研究的深入，如今，VPT的適應證更廣泛，不再僅限于年輕恒牙還包括了對成熟恒牙的活髓保存治療，甚至對于部分具有不可復性牙髓炎的患牙也可以通過適當?shù)闹委熯_到活髓保存的效果[40]，為臨床治療提供了更多的選擇。在本研究納入文獻中實驗對象涵蓋牙髓狀態(tài)為正常牙髓、可復性牙髓炎與不可復性牙髓炎年輕恒牙及成熟恒牙，結果表明在Biodentine組、iRoot BP Plus組及MTA組，經(jīng)過相應的活髓保存治療后均有較高的成功率。

在牙髓和蓋髓材料之間的界面形成牙本質橋是一個有爭議的問題，因為它可能是愈合的跡象或對刺激的反應[40，41]。目前的研究中，牙本質橋的形成被解釋為對刺激積極反應和愈合的標志。牙本質橋的形成對蓋髓的成功起著至關重要的作用。臨床上常通過影像學檢查判斷牙本質橋的形成與否，本研究中影像學檢查顯示Biodentine或iRoot BP Plus蓋髓后的牙本質橋形成率與MTA相比無顯著差異。但Arafa等[13]通過CBCT對牙本質橋密度、厚度進行分析，結果顯示Biodentine誘導形成的牙本質橋密度比MTA組高。而Holiel等[20]卻報道了不一致的結果，認為Biodentine誘導形成的牙本質橋較MTA組更厚（P＜0.001），而兩組的牙本質橋密度則無顯著差異。

另外8篇文獻[23，24，27，29，32～34，37]則對無齲患牙蓋髓后的牙本質橋形成情況及牙髓炎癥狀況進行了組織學研究。Hoseinifar等[21]的研究中報道MTA組的4例與Biodentine組中2例未觀察到牙本質橋的形成，其余研究中實驗組與對照組中的所有病例均觀察到牙本質橋的形成，但其厚度和質量存在差異。

蓋髓治療最重要的目標之一是減少牙髓炎癥反應或降低其發(fā)生率。較少的牙髓炎癥反應可能表明蓋髓材料具有更好的生物相容性。因此，減少牙髓炎癥反應可以被認為是蓋髓材料的成功因素，而僅形成牙本質橋并不能證明牙髓的健康狀態(tài)。在對牙髓炎癥的組織學檢查中發(fā)現(xiàn)大部分患牙均表現(xiàn)為無牙髓炎癥反應或輕、中度的炎癥反應，且均表現(xiàn)為慢性炎癥，未觀察到急性炎癥反應和壞死。Muruganandhan[24]、Hoseinifar[21]等的研究發(fā)現(xiàn)在組織學上，與其他蓋髓劑相比，Biodentine會刺激牙髓產(chǎn)生更強的炎癥反應。但應該注意的是，當牙髓已經(jīng)因齲齒等原因處于炎癥狀態(tài)時，這種臨床和組織學評估的結果并不能揭示生物陶瓷材料在臨床相關背景下的真實效果。需要長期及更多的樣本來研究評估蓋髓后的牙髓炎癥反應。

Biodentine和iRoot BP Plus相對于MTA，具有臨床意義的重大改進是其更好的顏色穩(wěn)定性[9]，這對于涉及美學需求的病例尤為重要。在本系統(tǒng)評價中，與MTA相比，Biodentine和iRoot BP Plus顯著減少蓋髓后牙體變色的發(fā)生率。MTA導致變色的主要原因是氧化鉍的氧化反應，形成深色沉淀。此外，變色的其他原因為氧化鉍與牙本質中殘留的次氯酸鈉或膠原蛋白之間的相互作用。在Biodentine中，氧化鉍被氧化鋯取代以減少變色。有幾項體外研究同樣報告了Biodentine、iRoot BP Plus蓋髓后較低的牙體變色率[42]。

本文通過文獻匯總和分析，將iRoot BP Plus和Biodentine與MTA進行對比，以期得出三者用于恒牙VPT臨床療效差異的循證學證據(jù)。但也存在一些局限性，包括：①在各分組內納入文獻數(shù)量較少，納入的部分研究樣本量較小；②隨訪時間為6周～3年不等，蓋髓后牙髓病變、牙體變色的發(fā)生率可能隨時間的推移而增加；③部分研究存在高偏倚風險；④患牙露髓原因及露髓孔大小等基線條件不一致，因此得出結論的論證強度有限。未來仍需更高質量的大樣本多中心臨床研究，以期為各種蓋髓劑的臨床選擇與應用提供充足證據(jù)。

結論：根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，在恒牙的活髓保存治療中使用MTA、Biodentine和iRoot BP Plus作為蓋髓劑均能達到較高的成功率并促進牙本質橋的形成，且Biodentine和iRoot BP Plus顯著降低牙體變色的發(fā)生率，是MTA的良好替代品。但由于目前文獻的質量和局限性，仍不能得出確切結論，需要更多高質量大樣本的病例研究和遠期臨床療效觀察，以期得出更可靠的結論。