寧?kù)o 周偲 吳婕翎 劉翠 劉瑛 李煒 黃維勇

廣東省婦幼保健院1兒童保健科，2科教科（廣州511400）

變應(yīng)性疾病已成為較嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題和疾病負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)兒童變應(yīng)性疾病的發(fā)病率為12.9%～30%［1-2］，嚴(yán)重影響患兒身心健康，也增加了社會(huì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療支出［3］。變應(yīng)性疾病的發(fā)生受遺傳和環(huán)境等多種因素的影響，且研究結(jié)果顯示嬰幼兒期輔食引入的時(shí)機(jī)與種類(lèi)會(huì)影響變應(yīng)性疾病的發(fā)生［4-5］。食物過(guò)敏與變應(yīng)性疾病存在很強(qiáng)的相關(guān)性［6］，諸如牛奶、雞蛋、魚(yú)、堅(jiān)果等致敏性食物，作為嬰幼兒期添加的輔食中的一部分，也是生命早期引入的致敏原，其引入的時(shí)機(jī)和種類(lèi)也可能對(duì)變應(yīng)性疾病的發(fā)生有重要影響［7］。既往認(rèn)為應(yīng)盡量延遲致敏性食物的添加時(shí)間［8］，然而國(guó)外新近的指南認(rèn)為［9］，延遲引入致敏性食物反而增加變應(yīng)性疾病的發(fā)生，建議4 個(gè)月后不必延遲致敏性食物的添加。因而，在臨床實(shí)踐過(guò)程中，致敏性食物的引入問(wèn)題仍存在爭(zhēng)論。我國(guó)目前的嬰幼兒輔食添加指南，尚未對(duì)致敏性食物的添加時(shí)機(jī)與種類(lèi)做出具體建議，需要進(jìn)一步研究探討。為此，本研究采用前瞻性隊(duì)列研究，探討致敏性食物的引入時(shí)機(jī)與種類(lèi)對(duì)嬰幼兒變應(yīng)性疾病的影響，為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2020年12月在廣東省婦幼保健院兒童保健科就診的嬰兒為研究對(duì)象，建立研究隊(duì)列。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）取得監(jiān)護(hù)人知情同意，并配合長(zhǎng)期隨訪(fǎng)；（2）出生胎齡≥37 周，且＜42 周；（3）出生體質(zhì)量≥2 500 g，且＜4 000 g；（4）生后純母乳喂養(yǎng)時(shí)間≥3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）疑似或確診遺傳代謝性疾??；（2）胃腸道畸形術(shù)后、患慢性消化系統(tǒng)疾病等影響喂養(yǎng)；（3）已患有嚴(yán)重的變應(yīng)性疾??；（4）需長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、化療藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 入組及隨訪(fǎng)方法由廣東省婦幼保健院兒童保健科門(mén)診預(yù)檢分診護(hù)士根據(jù)入組及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩，再由兒童保健科專(zhuān)科醫(yī)生確定是否納入隊(duì)列，經(jīng)父母或監(jiān)護(hù)人知情同意后最終入組。入組后向家長(zhǎng)發(fā)放記錄本并告知家長(zhǎng)需要配合記錄的研究?jī)?nèi)容，并建立隨訪(fǎng)群，如出現(xiàn)可疑變應(yīng)性疾病表現(xiàn)，可臨時(shí)來(lái)院就診隨訪(fǎng)。每3 個(gè)月定期隨訪(fǎng)，電話(huà)或現(xiàn)場(chǎng)隨訪(fǎng)，填寫(xiě)相關(guān)問(wèn)卷采集資料。

1.3 問(wèn)卷設(shè)計(jì)入組及隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)采集采用問(wèn)卷調(diào)查方式進(jìn)行，問(wèn)卷是在國(guó)際兒童變應(yīng)性疾病通用的（interational study of asthma and allergies in childhood，ISAAC）核心調(diào)查問(wèn)卷基礎(chǔ)上，結(jié)合廣東省及廣州市兒童變應(yīng)性疾病流行病學(xué)研究結(jié)果［1，10］設(shè)計(jì)。在廣東省婦幼保健院兒童保健科門(mén)診進(jìn)行預(yù)調(diào)查，經(jīng)過(guò)校正后確定最終問(wèn)卷內(nèi)容。問(wèn)卷主要內(nèi)容包括：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，父母社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)特征，出生史，母乳喂養(yǎng)情況，煙草煙霧接觸史，變應(yīng)性疾病家族史，致敏性食物引入時(shí)機(jī)及種類(lèi)，變應(yīng)性疾病相關(guān)癥狀、體征及診治情況。

1.4 質(zhì)量控制參與隊(duì)列入組及隨訪(fǎng)的人員均為兒童保健科醫(yī)護(hù)人員，并預(yù)先經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)。現(xiàn)場(chǎng)隨訪(fǎng)調(diào)查時(shí)，家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人經(jīng)醫(yī)護(hù)人員講解問(wèn)卷調(diào)查內(nèi)容及填寫(xiě)方法后，再完成問(wèn)卷。監(jiān)護(hù)人報(bào)告或醫(yī)護(hù)人員發(fā)現(xiàn)嬰幼兒變應(yīng)性疾病臨床癥狀或體征時(shí)，由兒科相應(yīng)專(zhuān)科醫(yī)生會(huì)診并行相關(guān)檢查確診或排除變應(yīng)性疾病。數(shù)據(jù)錄入時(shí)，采用EpiData軟件兩人獨(dú)立錄入，以核對(duì)有無(wú)錄入錯(cuò)誤。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征本研究共納入554 例嬰幼兒，男307 例（55.42%），女247 例（44.58%），男女之比為1.24∶1。本研究統(tǒng)計(jì)隨訪(fǎng)至3 歲兒童的數(shù)據(jù)，每例隨訪(fǎng)次數(shù)為11～18 次。出生時(shí)順產(chǎn)370 例，占66.79%，剖宮產(chǎn)184 例，占33.21%。出生體質(zhì)量為（3 320.45 ± 422.88）g。196 例存在變應(yīng)性疾病家族史，占35.37%。221例有煙草暴露史，占39.89%。父、母受教育程度在大學(xué)本科以下的分別有151例、129 例，分別占27.26%、23.28%。根據(jù)1 歲內(nèi)致敏性食物引入時(shí)機(jī)不同，分為＜4月、4～6月、6～12月3 組。3 組在性別、胎齡、出生方式、出生體質(zhì)量、變應(yīng)性疾病家族史、煙草暴露史及父母受教育程度的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 致敏性食物不同引入時(shí)機(jī)嬰兒的基本特征比較Tab.1 Comparison of basic characteristics of infants with different timing of introduction of allergenic foods 例（%）

2.2 變應(yīng)性疾病患病情況198 例被診斷嬰幼兒變應(yīng)性疾病，包括特應(yīng)性皮炎75 例、過(guò)敏性結(jié)膜炎50 例、變應(yīng)性鼻炎30 例、過(guò)敏性哮喘23 例和食物過(guò)敏20 例，總患病率35.74%。其中，特應(yīng)性皮炎患病率最高，為13.54%，食物過(guò)敏患病率最低，為3.61%，見(jiàn)圖1。

圖1 嬰幼兒變應(yīng)性疾病分布圖Fig.1 Distribution of allergic diseases in infants

2.3 致敏性食物不同引入時(shí)機(jī)與嬰幼兒變應(yīng)性疾病84 例嬰兒在＜4月齡引入致敏性食物，占15.16%。4～6月齡引入致敏性食物的嬰兒最多，為246 例，占44.41%。6～12月齡引入致敏性食物嬰兒為224 例，占40.43%。在以上3 個(gè)不同時(shí)機(jī)引入致敏性食物的嬰兒中，＜4月齡引入致敏性食物的發(fā)生變應(yīng)性疾病比例最高，為57.1%；其次為6～12月齡，為40.2%；而在4～6月齡引入致敏性食物的，發(fā)生變應(yīng)性疾病比例最低，為24.4%。3 組嬰幼兒變應(yīng)性疾病的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 致敏性食物不同引入時(shí)機(jī)嬰幼兒變應(yīng)性疾病比較Tab.2 Comparison of allergic diseases in infants with different timing of allergenic food introduction 例（%）

2.4 引入不同種類(lèi)致敏性食物與嬰幼兒變應(yīng)性疾病對(duì)同一個(gè)時(shí)機(jī)中引入不同種類(lèi)致敏性食物時(shí)嬰幼兒變應(yīng)性疾病的差異進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在＜4月齡引入高蛋白類(lèi)（牛奶及奶制品、牛肉、雞蛋等）、水果類(lèi)（芒果等）以及海產(chǎn)類(lèi)（魚(yú)、蝦、蟹等）3 類(lèi)易致敏食物，嬰幼兒變應(yīng)性疾病的患病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在4～6月、6～12月齡引入高蛋白類(lèi)（牛奶及奶制品、牛肉、雞蛋等）、水果類(lèi)（芒果等）、海產(chǎn)類(lèi)（魚(yú)、蝦、蟹等）和干果及種子類(lèi)（花生、黃豆、腰果榛子杏仁等）4 類(lèi)易致敏食物，嬰幼兒變應(yīng)性疾病的患病差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 引入不同種類(lèi)致敏性食物嬰幼兒變應(yīng)性疾病比較Tab.3 Comparison of allergic diseases in infants with the introduction of different types of allergenic foods 例（%）

3 討論

本研究納入出生后純母乳喂養(yǎng)至少3 個(gè)月的嬰兒建立研究隊(duì)列，探討了致敏性食物引入時(shí)機(jī)及種類(lèi)對(duì)嬰幼兒變應(yīng)性疾病的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，致敏性食物引入時(shí)間不同，發(fā)生變應(yīng)性疾病不同，與＜4月及6～12月相比，在4～6月齡引入會(huì)減少嬰幼兒變應(yīng)性疾病的發(fā)生。

常見(jiàn)的變應(yīng)性疾病包括特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻炎、過(guò)敏性哮喘和食物過(guò)敏，已成為嬰幼兒慢性非傳染性疾病之一［11］。20年來(lái)，過(guò)敏性哮喘、牛奶蛋白過(guò)敏等嬰幼兒變應(yīng)性疾病在我國(guó)的發(fā)病率在逐步上升［12-13］。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心婦幼保健中心的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示［2］，2014年0～24月齡城市嬰幼兒家長(zhǎng)報(bào)告曾發(fā)生或正在發(fā)生變應(yīng)性疾病癥狀的比例為40.9%，變應(yīng)性疾病的現(xiàn)患率為12.3%。本研究結(jié)果顯示，嬰幼兒變應(yīng)性疾病總患病率為35.74%，與既往廣州市流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果類(lèi)似［1］，且已達(dá)到了發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)水平（30%～50%）［14-15］。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，嬰幼兒特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻炎、過(guò)敏性哮喘、食物過(guò)敏的患病率也均與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果類(lèi)似［1-2，16］?？梢?jiàn)，嬰幼兒變應(yīng)性疾病仍是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

致敏性食物與變應(yīng)性疾病之間的致病和臨床關(guān)聯(lián)尚未明確，某些食物與變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)生或惡化有關(guān)［6］。嬰兒期致敏性食物引入問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議。為避免可能出現(xiàn)的變應(yīng)性反應(yīng)，既往的指南往往建議推遲引入致敏性食物。2000年，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)曾在指南中［9］建議在食物過(guò)敏的高風(fēng)險(xiǎn)人群中應(yīng)盡量推遲易致敏食物的引入，認(rèn)為奶制品應(yīng)推遲到1 歲，而雞蛋要推遲到2 歲，花生、堅(jiān)果和魚(yú)類(lèi)應(yīng)推遲到3 歲。2009年，我國(guó)的專(zhuān)家共識(shí)中也曾指出［17］，對(duì)致敏性食物（如牛奶、雞蛋等）建議12個(gè)月后引入。然而，國(guó)外最新的指南建議4個(gè)月后不必延遲致敏性食物的添加［18-20］。而國(guó)內(nèi)目前的嬰兒輔食添加指南尚未對(duì)致敏性食物的引入時(shí)機(jī)與種類(lèi)做出具體建議，也缺乏相關(guān)研究。因而，研究致敏性食物的引入時(shí)機(jī)及種類(lèi)對(duì)嬰幼兒變應(yīng)性疾病的影響具有重要的臨床價(jià)值。

目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，延遲添加致敏性食物對(duì)減少變應(yīng)性疾病并無(wú)明顯保護(hù)作用［21］。一項(xiàng)研究總結(jié)了自1946年以來(lái)的大量干預(yù)實(shí)驗(yàn)和觀察性研究結(jié)果，證實(shí)嬰兒早期引入致敏性食物的重要性。研究［22］結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在4～6月齡添加雞蛋、堅(jiān)果類(lèi)，能明顯降低這兩種食物的過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)，添加魚(yú)類(lèi)食物也能減少變應(yīng)性鼻炎等變應(yīng)性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。代妮妮等［23］報(bào)道的一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，嬰兒6月齡前引入雞蛋可預(yù)防雞蛋過(guò)敏的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，在4～6月齡引入致敏性食物，可減少嬰幼兒變應(yīng)性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與之比較，＜4月及6～12月齡引入致敏性食物均有發(fā)生更高的變應(yīng)性疾病風(fēng)險(xiǎn)。即使同一類(lèi)易致敏食物，在不同引入時(shí)機(jī)，對(duì)嬰幼兒變應(yīng)性疾病也存在上述相同的影響。這些都提示4～6月齡添加致敏性食物對(duì)變應(yīng)性疾病可能具有保護(hù)作用。這可能是因?yàn)椋瑡雰?～6月齡時(shí)期是生命早期建立口服耐受的關(guān)鍵時(shí)期，而口服耐受是變應(yīng)原驅(qū)動(dòng)的免疫過(guò)程，此時(shí)引入易致敏性食物，其食物抗原的暴露可幫助建立口服耐受，進(jìn)而減少之后的變應(yīng)性反應(yīng)。過(guò)早添加致敏性食物，此時(shí)嬰兒腸道功能尚不成熟，可能易發(fā)生食物過(guò)敏。延遲添加又錯(cuò)過(guò)了建立口服耐受的關(guān)鍵時(shí)機(jī)，此后變應(yīng)性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能相應(yīng)增加［24］。

本研究還分析了在＜4月、4～6月、6～12月各時(shí)機(jī)添加不同種類(lèi)致敏性食物對(duì)嬰幼兒變應(yīng)性疾病發(fā)生的影響。結(jié)果顯示，在相同的引入時(shí)機(jī)，添加常見(jiàn)的不同種類(lèi)致敏性食物，發(fā)生嬰幼兒變應(yīng)性疾病差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示致敏性食物引入時(shí)機(jī)而非種類(lèi)對(duì)嬰幼兒變應(yīng)性疾病發(fā)生的重要性。然而，目前尚缺乏類(lèi)似研究結(jié)果，仍需進(jìn)一步的研究探索。

采用前瞻性隊(duì)列研究探討了常見(jiàn)致敏性食物的引入時(shí)機(jī)及種類(lèi)對(duì)常見(jiàn)嬰幼兒變應(yīng)性疾病發(fā)生的影響，發(fā)現(xiàn)在4～6月齡引入致敏性食物可減少嬰幼兒變應(yīng)性疾病的發(fā)生，而在同一時(shí)機(jī)引入不同種類(lèi)的致敏食物并不影響變應(yīng)性疾病的發(fā)生，為臨床實(shí)踐及后續(xù)的干預(yù)研究提供了一定的參考，這是本研究的創(chuàng)新之處。然而，本研究還存在以下不足之處。首先，未分析致敏性食物引入時(shí)機(jī)與種類(lèi)對(duì)某一具體變應(yīng)性疾病的影響，需后續(xù)繼續(xù)隨訪(fǎng)并進(jìn)行亞組分析。其次，未對(duì)諸如居住環(huán)境、喂養(yǎng)習(xí)慣差異等其他可能對(duì)變應(yīng)性疾病產(chǎn)生影響的因素進(jìn)行分析、控制，可能產(chǎn)生研究偏倚。再者，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)各種致敏性食物的具體信息，包括生產(chǎn)廠(chǎng)家、品牌、來(lái)源等，可能出現(xiàn)同一種類(lèi)致敏食物中的致敏原成分及數(shù)量不同，對(duì)變應(yīng)性疾病的影響也不一，產(chǎn)生偏倚。盡管如此，本研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于前瞻性隊(duì)列研究，能反映真實(shí)世界致敏性食物引入時(shí)機(jī)及種類(lèi)對(duì)變應(yīng)性疾病的影響，因此仍然有一定參考價(jià)值，需進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照干預(yù)試驗(yàn)驗(yàn)證本文結(jié)論。

綜上所述，致敏性食物的引入時(shí)機(jī)可能影響嬰幼兒變應(yīng)性疾病的發(fā)生，純母乳喂養(yǎng)嬰兒在4～6月齡引入致敏性食物對(duì)嬰幼兒變應(yīng)性疾病的發(fā)生可能具有保護(hù)作用。