張佳貝妮 孫亮 宋昌龍 ( 吉林大學,吉林 長春 30033; 吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院乳腺外科)

世界衛(wèi)生組織2020年全球癌癥統(tǒng)計結(jié)果顯示〔1〕:乳腺癌(BC)發(fā)病率(11.8%)已趕超肺癌而居惡性腫瘤疾病發(fā)病率首位,且其死亡率(15.5%)亦居女性惡性腫瘤疾病死亡率首位。BC 的發(fā)病風險隨著年齡的增長而增加,老年BC 患者發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長趨勢〔2〕。BC 的治療及預(yù)后因分子分型的不同而存在較大差異,其中人表皮生長因子受體(HER)-2 基因是BC 重要的治療靶點,也是公認的預(yù)后及療效預(yù)測因子〔3〕,HER-2 陽性BC 占所有BC的15%～20%〔4〕,具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及疾病復(fù)發(fā)率,通常預(yù)后較差〔5〕。故而,抗HER-2 治療對于HER-2 陽性BC 至關(guān)重要。目前,抗HER-2 治療靶向藥物主要包括:小分子酪氨酸激酶抑制劑、大分子單克隆抗體及抗體藥物耦聯(lián)物(ADC)。恩美曲妥珠單抗(T-DM1)為ADC,已進行大量臨床研究,并取得諸多優(yōu)異的高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù),本文就TDM1 治療HER-2 陽性BC 研究進展進行綜述。

1 T-DM1 作用機制

T-DM1 是由抗HER-2 靶向藥物曲妥珠單抗與微管抑制劑美坦新(DM1)通過硫醚連接子連接而成的ADC。T-DM1 進入體內(nèi)后,曲妥珠單抗的抗體部分會與腫瘤細胞表面的HER-2 靶點特異性結(jié)合,再介導(dǎo)結(jié)合之后的T-DM1 復(fù)合物進入細胞內(nèi),經(jīng)過溶酶體的降解作用釋放游離的DM1,從而發(fā)揮細胞毒性作用,阻滯細胞周期,誘導(dǎo)細胞凋亡〔6〕。

T-DM1 結(jié)構(gòu)的特殊性使得其在具備DM1 強效抑制微管聚合能力而阻斷細胞的有絲分裂的同時,又兼具了曲妥珠單抗與HER-2 受體特異性結(jié)合的特點〔7〕。其優(yōu)勢包括:第一,由于硫醚連接子的穩(wěn)定性,直到T-DM1 與HER-2 靶點結(jié)合并被內(nèi)化進入細胞后才釋放DM1,極大程度上減少了DM1 的全身性暴露,將DM1 的不良反應(yīng)降低到最輕,使其不再因毒副作用過大而無法單獨應(yīng)用〔8〕。第二,因為連接子的存在,T-DM1 并不完全依賴于HER-2 下游的信號傳導(dǎo)通路,使得T-DM1 可以克服由于信號通路異常所導(dǎo)致的曲妥珠單抗耐藥〔9〕。T-DM1 憑借著其獨特的優(yōu)勢,已被大量臨床研究證實其強大的抗HER-2 治療潛力,在臨床上廣泛應(yīng)用。

2 T-DM1 的臨床研究

T-DM1 自2013年被美國食品及藥物管理局(FDA)獲批至今,一直處于臨床研究的焦點。其適應(yīng)證從既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷化療失敗的HER-2 陽性BC 患者,到如今眾多權(quán)威指南推薦HER-2 陽性BC 的全線覆蓋,與T-DM1 臨床研究取得的高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)密切相關(guān)。

2.1 T-DM1 在晚期BC 中的應(yīng)用 經(jīng)典的EMILIA研究〔10〕共納入991 例HER-2 陽性、無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的BC 患者,入住患者均接受過紫杉烷類和曲妥珠單抗治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):應(yīng)用TDM1 的試驗組數(shù)據(jù)顯著優(yōu)于應(yīng)用拉帕替尼+卡培他濱的對照組,在無進展生存時間(PFS,9.6 vs 6.4 個月)和總生存期(OS,30.9 vs 25.1 個月)方面均取得了顯著優(yōu)勢。這一研究結(jié)果讓研究者們對HER-2陽性晚期BC 的最佳治療順序進行了思考和探索〔11〕,后續(xù)的臨床研究接踵而至。在一項Ⅱ期研究〔12〕中,137 例HER-2 陽性轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性局部晚期BC 患者被隨機應(yīng)用曲妥珠單抗+多西他賽或TDM1 單藥進行一線治療,隨訪發(fā)現(xiàn):T-DM1 可顯著改善患者PFS(14.2 vs 9.2 個月),并且具有更高的安全性。在T-DM1 的不良反應(yīng)研究〔13〕中發(fā)現(xiàn):884 例接受T-DM1 治療的HER-2 陽性晚期BC 患者,≥3級的不良反應(yīng)發(fā)生率較低且可控。在后期的多中心大樣本研究〔14〕中,也獲得了類似的研究結(jié)果,這極大拓寬了T-DM1 的臨床應(yīng)用。一項Ⅱa 期研究〔15〕結(jié)果顯示:對于入組的64 例HER-2 陽性晚期BC 患者,T-DM1 可與帕妥珠單抗全劑量聯(lián)合應(yīng)用,并且不會加大毒副反應(yīng)。研究〔16〕報道:HER-2陽性晚期BC 患者在應(yīng)用蒽環(huán)類化療后,有84.2%的患者應(yīng)用了1年的T-DM1,呈現(xiàn)出良好的耐受性。MARIANNE 的Ⅲ期研究〔17〕共納入1 095 例受試者,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):在HER-2 陽性晚期BC 的一線治療中,T-DM1 的療效和耐受性與紫杉烷類+曲妥珠單抗相當。后續(xù)EMILIA 研究〔18〕中,納入602 例HER-2陽性轉(zhuǎn)移性BC 患者,入組患者均接受過至少兩種HER-2 靶向藥物治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn):與醫(yī)生自選的化療方案比較,應(yīng)用T-DM1 可降低32%的死亡風險,中位OS 更是取得了近7 個月的延長。這項研究結(jié)果再一次夯實了T-DM1 在HER-2 陽性晚期BC 中的治療地位。與此同時,學者們也開始關(guān)注T-DM1與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用。另一項Ⅰb/Ⅱa 期研究〔19〕發(fā)現(xiàn),T-DM1 聯(lián)合多西他賽±帕妥珠單抗治療HER-2 陽性晚期BC 療效顯著;但有近一半的患者需要減少T-DM1 的藥物劑量來降低無法耐受的毒副作用。有研究〔20〕報道:T-DM1 可與S-1 聯(lián)合應(yīng)用于HER-2 陽性晚期BC,安全性良好,但仍需要大樣本研究來評估療效。近期,T-DM1 的長期隨訪及受益人群分析的相關(guān)研究也有報道。迄今為止最大型的關(guān)于T-DM1 的隊列研究——KAMILLA 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):T-DM1 用于既往接受過治療的HER-2 陽性晚期BC 患者,具有安全、有效且可耐受的優(yōu)點,這也與既往大量的臨床研究結(jié)果相一致。Ⅲb 期臨床試驗KAMILLA 研究〔21〕發(fā)現(xiàn):T-DM1 在HER-2 陽性BC 腦轉(zhuǎn)移人群中也表現(xiàn)出了較好的療效和耐受性。一項納入26 項臨床研究的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)〔22〕:在抗HER-2 藥物聯(lián)合化療對轉(zhuǎn)移性HER-2 陽性BC 患者的一線及二線治療中,與紫杉烷類+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗及卡培他濱+曲妥珠單抗+圖卡替尼等治療方案相比,T-DM1 表現(xiàn)出更出色的PFS、OS 和安全性,尤其是在二線治療中。在一項關(guān)于老年HER-2 陽性BC 術(shù)后多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移的醫(yī)案報道稱〔23〕:在阿納曲唑+曲妥珠單抗無效的情況下,應(yīng)用T-DM1 治療仍然有效。以上結(jié)果表明,T-DM1 在HER-2 陽性晚期BC 的應(yīng)用中表現(xiàn)出穩(wěn)定可靠的療效,同時毒副反應(yīng)較低,耐受性佳,可長期應(yīng)用,并可以與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用。

2.2 T-DM1 在早期BC 輔助治療中的應(yīng)用 Ⅲ期臨床試驗KATHERINE 研究〔24〕在2018年的美國圣東安尼奧乳腺癌大會上公布的研究結(jié)果表明:444 例HER-2 陽性早期BC 患者在新輔助治療完成后有殘存病灶,輔助治療應(yīng)用T-DM1 比曲妥珠單抗存在顯著優(yōu)勢,可降低BC 復(fù)發(fā)風險50%。正是基于這一突破性的循證醫(yī)學證據(jù),FDA 加速批準了TDM1 用于既往新輔助接受抗HER-2 靶向治療后仍存在殘存病灶的HER-2 陽性BC 的輔助治療。在KATHERINE 研究的基礎(chǔ)上,Ⅰ期臨床試驗ATEMPT研究〔25〕探索了T-DM1 與紫杉烷類+曲妥珠單抗輔助治療早期BC 術(shù)后的毒副反應(yīng),該研究共納入497 例受試者,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):與紫杉烷類+曲妥珠單抗比較,T-DM1 取得了更優(yōu)的無浸潤性無病生存期,且神經(jīng)病變及脫發(fā)的發(fā)生率更低。一項多中心Ⅲ期臨床研究〔26〕比較了T-DM1 和曲妥珠單抗作為HER-2 陽性早期BC 患者的輔助治療療效,入組患者均接受了術(shù)前化療和抗HER-2 靶向治療并在術(shù)后發(fā)現(xiàn)在乳房或腋窩淋巴結(jié)中有侵襲性殘留病灶。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):與曲妥珠單抗組比較,T-DM1 組患者3年無浸潤性無病生存率更優(yōu)(88.3% vs 77.0%),但不良反應(yīng)發(fā)生率較高: 肝毒性(37.3% vs 10.6%)、血小板減少癥(28.5% vs 2.4%)、周圍神經(jīng)病變(32.3% vs 16.9%)、出血(29.2% vs 9.6%)和肺毒性(2.8% vs 0.8%)。Ⅲ期臨床試驗KAITLIN 研究〔27〕希望進一步探索TDM1 能否替代紫杉烷類+曲妥珠單抗輔助治療早期BC 術(shù)后的療效及安全性,雖然目前尚未抵達研究主要終點,但兩組均取得了良好的無浸潤性無病生存期,最終研究結(jié)果值得期待。

2.3 T-DM1 在早期BC 新輔助治療中的應(yīng)用 Ⅲ期試驗KRISTINE 研究〔28〕率先提出設(shè)想,T-DM1 能否取代化療在早期BC 新輔助治療領(lǐng)域發(fā)揮作用,444 例受試者被隨機分組,治療組和對照組分別應(yīng)用T-DM1+帕妥珠單抗對比多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗,結(jié)果發(fā)現(xiàn):傳統(tǒng)系統(tǒng)化療聯(lián)合抗HER-2 雙靶治療雖然達到了更高的病理學完全緩解率(55.7% vs 44.4%),但同時也帶來了更多的不良反應(yīng)(64% vs 13%),尤其體現(xiàn)在嚴重的不良反應(yīng)方面(29% vs 5%)?？紤]到化療存在這嚴重的不良反應(yīng),而T-DM1 的不良反應(yīng)明顯更小,Ⅱ期試驗ADAPT 研究〔29〕探索了T-DM1±內(nèi)分泌治療新輔助治療早期BC 的療效及安全性,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):375 例早期BC 患者在經(jīng)過12 w 的治療后(T-DM1單藥、T-DM1+內(nèi)分泌治療及曲妥珠單抗+內(nèi)分泌治療),41%的患者達到了病理學完全緩解,且病理學完全緩解率與是否應(yīng)用內(nèi)分泌治療無關(guān),T-DM1 比曲妥珠單抗具有顯著優(yōu)勢(41% vs 15.1%),且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。研究者們開始探索哪些人群可以在早期BC 新輔助治療中從T-DM1 中獲益〔30,31〕,其中最具代表性的當屬I-SPY2 研究,該研究發(fā)現(xiàn)RAB 蛋白家族成員RAB5A 的表達與T-DM1 的敏感性相關(guān)〔32〕,而對患者標本中HER-2 信號傳導(dǎo)通路和磷酸化的程度進行預(yù)處理亦與T-DM1+紫杉烷的療效相關(guān)〔33〕。關(guān)于T-DM1 聯(lián)合靶向的新輔助治療研究也在陸續(xù)開展,正在進行的A011801的研究〔34〕是一項前瞻性、多中心、Ⅲ期隨機試驗,旨在探究新輔助治療T-DM1+圖卡替尼的侵襲性無病生存期是否優(yōu)于T-DM1+安慰劑,該研究也從側(cè)面說明T-DM1 在早期BC 新輔助治療領(lǐng)域已經(jīng)得到認可。

3 T-DM1 的安全性研究

T-DM1 常見不良反應(yīng)包括:疲勞、惡心、肝轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板減少癥等〔35〕。一項納入7 項隨機對照研究的薈萃分析研究〔36〕結(jié)果發(fā)現(xiàn):在晚期HER-2 陽性BC 治療方面,與卡培他濱、拉帕替尼及帕妥珠單抗等7 種治療方案相比,T-DM1 的療效最優(yōu),同時耐受性更好,因不良反應(yīng)事件停藥的可能性較小。一項納入29 項研究6 188 例患者的薈萃分析研究〔37〕結(jié)果發(fā)現(xiàn):在接受T-DM1 治療的患者中,亞洲人群比非亞洲人群具有更高的血小板減少癥發(fā)病率(39% vs 29%),尤其體現(xiàn)在≥3 級血小板減少癥發(fā)生率(20% vs 2%)方面。一項納入5 045例患者的薈萃分析研究結(jié)果〔38〕發(fā)現(xiàn):與其他抗HER-2治療方案相比,應(yīng)用T-DM1 治療引起谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高的相對風險更高(3.24 vs 2.90),同樣也表現(xiàn)在更嚴重的谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶相對風險升高(2.73 vs 2.17)。一項單中心臨床回顧性研究〔39〕評估了41 例應(yīng)用T-DM1 晚期BC 患者的心臟毒性,結(jié)果未發(fā)現(xiàn)T-DM1 明確的心臟毒性,但仍需大樣本研究進行驗證。有學者進行了真實世界研究〔40〕,回顧了10 個分中心接受T-DM1 治療的93 例年齡≥65 歲的晚期HER-2 陽性BC 受試者,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),T-DM1 在老年晚期HER-2 陽性BC 患者中普遍耐受良好,92.5%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng),其中≥3 級不良反應(yīng)占30.1%,11.8%減少用藥劑量,但僅6.5%被迫停藥。T-DM1 安全性的研究結(jié)論并不完全一致,在臨床上還應(yīng)密切關(guān)注患者用藥后病情變化,嚴重肝病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者應(yīng)謹慎應(yīng)用TDM1〔41〕。

4 T-DM1 的耐藥性研究

即使T-DM1 因其獨特的藥理結(jié)構(gòu)具備確切的臨床優(yōu)勢,基礎(chǔ)研究也表明其與傳統(tǒng)用藥相比具有很大的治療潛力〔42〕,但與其他抗腫瘤藥物一樣,長期應(yīng)用T-DM1 也會產(chǎn)生耐藥性。

臨床研究〔43〕發(fā)現(xiàn):在既往接受過曲妥珠單抗治療的患者中,應(yīng)用T-DM1 進行一線治療,仍可以取得60%的客觀緩解率,說明T-DM1 的原發(fā)性耐藥占比并不多;而應(yīng)用T-DM1 初始治療敏感的患者最終仍會出現(xiàn)疾病進展,說明T-DM1 仍存在獲得性耐藥的情況。有學者研究〔44〕發(fā)現(xiàn):溶酶體中的V-ATP酶活性是預(yù)測T-DM1 耐藥性的新型生物標志物,異常V-ATP 酶活性誘導(dǎo)的T-DM1 代謝物的減少可增進T-DM1 的耐藥性。研究〔45〕發(fā)現(xiàn):細胞內(nèi)CAV1 陽性點狀與一組HER-2 細胞系中對T-DM1 的應(yīng)答降低相關(guān),這說明細胞表面特異性內(nèi)陷結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的TDM1 內(nèi)吞作用可作為患者對T-DM1 反應(yīng)的新型預(yù)測生物標志物。體外及體內(nèi)研究〔46〕發(fā)現(xiàn):抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)3 的表達,可使原本發(fā)生耐藥的細胞再次對T-DM1 敏感,這表明T-DM1與STAT3 靶向治療的組合可能是T-DM1 難治性患者的潛在治療方法。研究〔47〕發(fā)現(xiàn):厄洛替尼阻斷表皮生長因子受體活性可降低HER-2 酪氨酸磷酸化并增強HER-2 細胞表面表達,使得T-DM1 能夠接觸細胞表面的HER-2 靶點,從而恢復(fù)細胞對T-DM1的敏感性,表現(xiàn)出了厄洛替尼與T-DM1 的協(xié)同活性。

根據(jù)現(xiàn)有研究,T-DM1 的耐藥機制尚不明確,TDM1 的耐藥機制尚需進一步的探索。正在進行的臨床研究多為T-DM1 與卡培他濱、紫杉烷類及內(nèi)分泌藥物聯(lián)合應(yīng)用,寄希望于改善療效并克服耐藥。

綜上,T-DM1 作為最經(jīng)典的ADC,在短短的幾年時間內(nèi)在HER-2 陽性BC 的臨床應(yīng)用時點已從晚期BC 逐步前移至早期BC 的輔助治療及新輔助治療,同時具有較好的安全性與耐受性。T-DM1 的抗HER-2 治療潛力已遠遠超出了BC 領(lǐng)域,其在胃癌、小細胞肺癌等多病種中的臨床研究不斷涌現(xiàn),也取得了很多高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)〔48〕。