陳玉靈 申 鵬 孫丹丹 河南省鶴壁市人民醫(yī)院 腎內(nèi)風(fēng)濕科 心內(nèi)科 458030

膜性腎病(MN)是成人腎病綜合征的常見病因，其中特發(fā)性膜性腎病(IMN)疾病居多，發(fā)病因素可能與自身循環(huán)免疫復(fù)合物沉積、膜攻擊復(fù)合物生成、免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)，其主要特征為腎小球基底膜顯著增厚，上皮細(xì)胞下方具有較大體積的電子致密物堆積，進(jìn)而形成釘突。目前對(duì)于IMN該疾病的常用藥物治療，他克莫司通過降低機(jī)體內(nèi)炎癥因子的釋放，與細(xì)胞性蛋白質(zhì)相互結(jié)合，進(jìn)而達(dá)到抑制免疫功能的作用；雷公藤多苷通過對(duì)非選擇性的阻滯T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，發(fā)揮抗炎、除濕抑制機(jī)體免疫反應(yīng)的效果。本文旨在觀察小劑量他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷對(duì)成人IMN患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年9月—2020年6月收治的97例成人IMN患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分組，分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組48例，男30例，女18例，年齡40～72歲，平均年齡(56.02±5.17)歲，平均病程(22.50±6.02)個(gè)月。觀察組49例，男32例，女17例，年齡41～73歲，平均年齡(57.01±5.22)歲，平均病程(24.00±6.07)個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合IMN診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，經(jīng)電鏡檢查腎小球毛細(xì)血管基底部上皮側(cè)端可見致密物堆積，患者知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤、藥物等繼發(fā)性因素導(dǎo)致膜性腎病，合并乙肝、糖尿病、感染、血管栓塞等并發(fā)癥，對(duì)本研究藥物過敏者。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 對(duì)照組給予小劑量他克莫司和糖皮質(zhì)激素治療，他克莫司膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20084514)在餐前1h口服，劑量為0.05mg/(kg·d)，2次/d，中間間隔12h。醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H33021207)口服，劑量為1mg/(kg·d)，最大服用劑量為60mg/d，病情減輕2周后逐漸減量，每2周減5mg/d，減至10mg/d后降低為每2周減量2.5mg/d。觀察組在此基礎(chǔ)上增加雷公藤多苷片(浙江普洛康裕天然藥物有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z33020778)口服治療，劑量為20mg/次，3次/d，均在餐前服用。兩組患者均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效[2]：有效為經(jīng)治療后尿蛋白定量<0.3g/d，血清白蛋白>35g/L，未發(fā)生腎功能損傷、水腫等臨床癥狀消失；有效為尿蛋白定量下降幅度>50%，臨床癥狀有所緩解，腎功能穩(wěn)定；無效為臨床癥狀未改善，腎功能惡化。(2)腎功能：分別收集患者24h尿混勻，取2ml采用鄰苯三酚紅法檢測(cè)24h尿蛋白定量(UP)，抽取患者空腹靜脈血分離血清，采用肌氨酸氧化酶法檢測(cè)血肌酐(SCr)水平、血清白蛋白(ALB)及腎小球?yàn)V過率(eGFR)。(3)性激素水平：抽取患者外周靜脈血，分離血清采用血清化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)雌二醇(E2)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、卵泡刺激素(FSH)水平。(4)免疫反應(yīng)：患者留取中段尿置于無菌容器內(nèi)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)尿中攻膜復(fù)合物(C5b-9)、免疫球蛋白G4(IgG4)水平。(5)不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組患者脊髓抑制、消化道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比 觀察組顯效29例，有效17例，無效3例，其總有效率為93.88%；對(duì)照組顯效12例，有效25例，無效11例，其總有效率為77.08%；兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后腎功能對(duì)比 治療后觀察組UP、SCr低于對(duì)照組，ALB、eGFR高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腎功能對(duì)比

2.3 兩組患者治療前后性激素水平對(duì)比 治療后觀察組FSH低于對(duì)照組，E2、SHBG高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后性激素水平對(duì)比

2.4 兩組患者治療前后C5b-9、IgG4水平對(duì)比 治療后觀察組C5b-9、IgG4低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組C5b-9、IgG4水平對(duì)比

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比 對(duì)照組發(fā)生脊髓抑制1例，消化道反應(yīng)2例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例，其不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%；觀察組發(fā)生脊髓抑制0例，消化道反應(yīng)1例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例，其不良反應(yīng)發(fā)生率為4.08%；兩組對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

IMN疾病屬于非炎癥性自身免疫性疾病，其典型病理特征表現(xiàn)為腎小球上皮下免疫復(fù)合物和補(bǔ)體顆粒沉積，毛細(xì)血管襻增生、增厚。目前對(duì)于IMN疾病治療應(yīng)治療腎病綜合征和減低蛋白尿?yàn)橹鳎苊饧膊∵M(jìn)展至終末期。醋酸潑尼松片是一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，其通過對(duì)結(jié)締組織增生的抑制，可減少吞噬細(xì)胞、白細(xì)胞在炎性部位的集聚現(xiàn)象；同時(shí)還可抑制溶酶體酶釋放、炎癥介質(zhì)合成及炎癥細(xì)胞吞噬作用，進(jìn)而減輕患者機(jī)體原發(fā)性免疫反應(yīng)[3]。他克莫司屬于高度免疫抑制性大環(huán)內(nèi)脂類藥物，其通過與FKBP12蛋白相結(jié)合，以異力抗作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)可與相關(guān)受體蛋白相結(jié)合生成復(fù)合物，該類復(fù)合物通過對(duì)神經(jīng)鈣蛋白酶活性抑制，可直接影響T淋巴細(xì)胞基因的轉(zhuǎn)錄過程，最終延緩白細(xì)胞介素-2等細(xì)胞因子的合成，進(jìn)而達(dá)到阻滯T細(xì)胞增生、激活的作用，有效調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫循環(huán)、降低免疫反應(yīng)程度；他克莫司還可在TRPC6-CaN-NFAT兩個(gè)位點(diǎn)發(fā)揮良好效果，進(jìn)而降低患者尿蛋白含量，提高腎小球?yàn)V過率，促進(jìn)腎功能的恢復(fù)[4]。而他克莫司常規(guī)劑量為0.1mg/(kg·d)，如長(zhǎng)時(shí)間使用該劑量，可達(dá)到一定的治療效果，但會(huì)對(duì)T淋巴細(xì)胞過度抑制并產(chǎn)生轉(zhuǎn)氨酶異常升高、肌力抽搐、頭暈等機(jī)體排斥反應(yīng)，進(jìn)而影響預(yù)后效果。對(duì)照組采用小劑量他克莫司和潑尼松治療，可有效改善患者腎功能，但對(duì)尿C5b-9、IgG4改善效果不顯著。

本文結(jié)果顯示，觀察組UP、SCr、ALB、eGFR、C5b-9、IgG4水平均優(yōu)于對(duì)照組，提示經(jīng)雷公藤多苷聯(lián)合小劑量他克莫司+潑尼松治療，可有效改善患者腎功能，降低尿C5b-9、IgG4水平。雷公藤多苷是一種具有較強(qiáng)免疫抑制和抗炎效果的藥物，在抗炎方面，可拮抗多種炎癥介質(zhì)釋放；在免疫抑制方面可有效抑制延遲變態(tài)反應(yīng)和T淋巴細(xì)胞功能，同時(shí)還可抑制細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子的生成，降低白細(xì)胞介素-1的分泌，阻滯抗原刺激和分裂源的T細(xì)胞繁殖、分裂，進(jìn)而顯著降低患者機(jī)體免疫反應(yīng)。雷公藤多苷是在雷公藤根內(nèi)提取的活性制劑，其可有效抑制體液免疫和細(xì)胞免疫，減低抗原抗體復(fù)合物在腎小球上皮細(xì)胞下的沉積，充分保持腎小球基底膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性，進(jìn)而有效抑制C5b-9、IgG4產(chǎn)生，提高腎小球?yàn)V過率，降低足細(xì)胞的損傷程度，促進(jìn)腎功能恢復(fù)正常[5]。本文結(jié)果顯示，F(xiàn)SH、E2、SHBG、總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于對(duì)照組，三種藥物聯(lián)合治療通過不同流程和多靶點(diǎn)對(duì)患者機(jī)體內(nèi)B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞活性進(jìn)行抑制，可增強(qiáng)患者機(jī)體內(nèi)激素受體的敏感性，降低性激素用量，減輕性腺結(jié)構(gòu)的損傷程度，對(duì)患者性激素水平影響較小，進(jìn)而減少轉(zhuǎn)氨酶升高、脊髓抑制等不良反應(yīng)，提升臨床療效，安全性高[6]。

綜上所述，小劑量他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷對(duì)成人IMN患者治療，可顯著改善患者腎功能，降低C5b-9、IgG4水平和足細(xì)胞損害程度，對(duì)性激素水平影響較低，安全性高，提高臨床療效。