王海濱 王理 汪榮 魏培英

隨著圍生醫(yī)學(xué)和新生兒醫(yī)學(xué)的進步，早產(chǎn)兒存活率不斷提高，但局灶性白質(zhì)損傷（punctate white matter lesions，PWML）的發(fā)生率依然高達8%～26%[1]，主要表現(xiàn)為深層腦白質(zhì)的局灶壞死和中央腦白質(zhì)的彌漫性病灶，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒白質(zhì)發(fā)育不良、傷殘的重要原因[2]。由于PWML早期診斷缺乏特異性，患兒可完全無臨床癥狀或僅有肌張力低下、自發(fā)運動減少，呼吸暫?；蛐奶鴾p慢[3]，因此，早期客觀評價腦白質(zhì)情況以及PWML損傷類型將有助于PWML患兒的臨床治療。但目前常規(guī)超聲、CT、MRI等檢查手段在早期診斷PWML上缺乏特異性，伴隨著3.0 T MRI儀的出現(xiàn)，彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術(shù)被廣泛用于評估腦白質(zhì)損傷，為PWML早期診斷提供可能[4]。因此，本研究擬評估磁敏感加權(quán)成像（magnetic sensitive weighted imaging，SWI）結(jié)合DTI技術(shù)對早產(chǎn)兒發(fā)生PWML的早期診斷以及預(yù)后價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2019年6月至2021年11月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院NICU住院的早產(chǎn)兒65例，根據(jù)最終是否診斷為PWML分為PWML組（37例）和對照組（28例）。PWML組男22例，女15例；出生體重1.82～3.73（2.31± 0.35）kg；胎齡 31～36（33.72±2.86）周。對照組男15例，女13例；出生體重1.94～2.87（2.29±0.38）kg；胎齡 32～36（34.52±2.40）周。兩組早產(chǎn)兒性別、出生體重、胎齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。納入標準：胎齡＜37周，出生體重＜2.5 kg；出生1、5 min的Apgar評分均≥8分；各項生命體征穩(wěn)定；無遺傳代謝疾病或先天畸形。排除標準：因運動偽影影響圖像質(zhì)量無法觀察的病例；MRI檢查序列不全的病例。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準文號：2020-152-01），所有早產(chǎn)兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄早產(chǎn)兒的入院診斷、Apgar評分等相關(guān)臨床指標。

1.2.2 神經(jīng)發(fā)育評估 分別于入院時、矯正6月齡后對早產(chǎn)兒進行新生兒神經(jīng)行為評定（neonatal behavior‐al neurological assessment，NBNA）評分，該量表共 5個項目，即行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原始反射、一般狀態(tài)。滿分為5分，得分越高表明神經(jīng)功能改善越好[5]。矯正6月齡時采用Gesell發(fā)育診斷量表和中國嬰幼兒智能發(fā)育量表（Children's Developmental Center of China，CDCC）對早產(chǎn)兒智能發(fā)育情況進行評價，其中Gesell發(fā)育診斷量表包括5個能區(qū)發(fā)育商:適應(yīng)性、粗大動作、精細動作、語言、社會交往[6]。

1.2.3 MRI檢查 所有早產(chǎn)兒出生2周內(nèi)行顱腦MRI檢查（T1WI、T2WI、SWI）和 DTI檢查。MRI檢查方法：將早產(chǎn)兒喂足奶后，在掃描前30 min，由責任護士遵醫(yī)囑，給予早產(chǎn)兒10%水合氯醛0.5～1.0 ml/kg口服鎮(zhèn)靜，全程心電、呼吸監(jiān)測，待新生兒安睡后用棉被包裹放置在檢查床上，在外耳道放置彈性耳塞減小設(shè)備噪聲，并用海綿固定頭部減少運動偽影。MRI檢查技術(shù)參數(shù)：（1）使用Siemens Vero 3.0 T超導(dǎo)型MRI儀，采用頭部8通道陣列線圈，常規(guī)行橫軸面FLAIR T1WI（TR 1 500 ms，TE 8.5 ms,TI 669 ms），層厚 4 mm，間距0.8 mm，F(xiàn)OV 200×200,矩陣 256×256，采集2次，T2WI（TR 3 700 ms，TE 96 ms）層厚4 mm，間距0.8 mm，視野200 mm×200 mm，矩陣256×256，采集次數(shù)2次，F(xiàn)LAIR T2WI（TR 8 000 ms，TE 94 ms，TI 2 370 ms），層厚4 mm，間距0.8 mm，F(xiàn)OV 200×200,矩陣256×256，采集2次，根據(jù)不同需要選做矢狀面T2WI或冠狀面FLAIR序列（層厚/間距4/0.8 mm，視野200 mm×200 mm，矩陣256×256）。（2）SWI序列，TR 28 ms，TE 20 ms，翻轉(zhuǎn)15°，層厚/間距：4/0.8 mm，激勵次數(shù)1次，矩陣320×320。（3）DTI采用平面回波成像序列，所有早產(chǎn)兒均行12個方向敏感梯度的擴散權(quán)重采集，b=1 000 s/mm2，掃描層面平行于常規(guī) MRI，層厚 2.0 mm，TR 11 700 ms，TE 88 ms，視野230 mm×230 mm，激勵次數(shù)1。應(yīng)用siemens singo Workstation行DTI和SWI圖像后處理。生成幅度圖，使用纖維束成像軟件包進行白質(zhì)纖維束成像（diffu‐sion tensor tractography，DTT），自動生成各向異性分數(shù)（fractional anisotropy,FA），選取感興趣區(qū)測量表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）。評價指標：（1）MRI評估：通過分析兩組患兒的幅度圖和DTT圖，比較FA值、ADC值；（2）PWML診斷標準：常規(guī)MRI的T1WI呈高信號，T2WI呈低或等信號，SWI呈低或高信號，PWML損傷類型包括出血型和非出血型，非出血型時SWI的幅度圖表現(xiàn)為高信號，出血型SWI的幅度圖表現(xiàn)為大小不等的斑片狀低信號[5]。DTI表現(xiàn)為半卵圓中心、側(cè)腦室旁點狀或線狀A(yù)DC低信號，伴或不伴短 T1短 T2信號[6]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，兩組比較采用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。利用ROC曲線分析DTI診斷的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。計算SWI和DTI診斷的Kappa值，當Kappa＞0.4表明兩診斷方法具有一致性，Kappa＞0.7具有較好的一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組早產(chǎn)兒臨床資料比較 兩組早產(chǎn)兒入院時NBNA評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組早產(chǎn)兒在矯正6月齡時NBNA評分高于入院時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），矯正6月齡時對照組Ge‐sell發(fā)育量表中各系統(tǒng)得分高于PWML組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01），見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒臨床資料比較

2.2 SWI和DTI對PWML病灶的診斷效能評估 共檢測出37例患兒PWML病灶126個，其中53個位于側(cè)腦室旁，32個位于半卵圓中心，7個位于丘腦處，14個位于內(nèi)囊前肢，11個位于內(nèi)囊后肢處，9個位于胼胝體。病灶在SWI幅度圖呈高信號（95/126，75.40%）、等信號（21/126，16.67%）或低信號（10/126，7.94%）；ADC圖呈低信號（119/126，94.44%）或等信號（7/126，5.56%）。DTI的PWML病灶檢出率（94.44%）高于SWI（83.33%）（χ2=47.221，P＜0.01）。此外，DTI的診斷一致性優(yōu)于SWI，Kappa值為0.877、靈敏度0.892、特異度1.000、準確度93.8%、陽性預(yù)測值100.%、陰性預(yù)測值87.5%，見表2、圖1。

圖1 SWI和DTI對PWML診斷效能的ROC曲線

表2 SWI和DTI對PWML的診斷效能（例）

2.3 兩組早產(chǎn)兒DTI檢查結(jié)果比較 PWML組病灶區(qū)域的FA值、ADC值均低于對照組相同解剖區(qū)域的FA值和ADC值（均P＜0.05），且對照組內(nèi)囊后肢的FA值高于其他腦白質(zhì)區(qū)域的FA值（P＜0.05），見圖2-3（插頁）。

圖3 PWML病灶區(qū)域的DTI圖[a-f：從不同角度顯示病變部位，腦內(nèi)白質(zhì)纖維束質(zhì)減少、稀疏或中斷情況（箭頭所示）]

2.4 不同白質(zhì)區(qū)FA值和ADC值與預(yù)后神經(jīng)系統(tǒng)評分的相關(guān)性分析 內(nèi)囊后肢的FA值和ADC值與Gesell發(fā)育量表中的精細運動發(fā)育商均呈正相關(guān)性（r=0.711、0.841，均P＜0.05），丘腦、內(nèi)囊前肢、胼胝體、腦室旁的FA值和ADC值與Gesell發(fā)育量表中的其余發(fā)育商均無相關(guān)性（均P＞0.05），見表3、圖4。

圖4 FA值和ADC值與Gesell發(fā)育量表精細運動發(fā)育商相關(guān)性分析的散點圖

表3 FA值和ADC值與預(yù)后神經(jīng)系統(tǒng)評分的相關(guān)性分析（r值）

3 討論

早產(chǎn)兒PWML具有散在性和多變性，可導(dǎo)致患兒不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局[7-8]，目前對PWML的早期預(yù)警指標主要依靠常規(guī)MRI檢查，但T1WI的信號改變與腦實質(zhì)出血信號特征相似，無法和SWI一樣鑒別PWML損傷類型[9]。對于較隱蔽的PWML如發(fā)育性異?；蚓植磕X白質(zhì)纖維束損傷的診斷缺乏特異性。因此，需要尋找能夠早期客觀評價和診斷早產(chǎn)兒發(fā)生PWML的特異性輔助檢查，而DTI技術(shù)為解決這個臨床問題提供了可能。本研究應(yīng)用了DTI和SWI對早產(chǎn)兒進行早期診斷和神經(jīng)預(yù)后評估，以尋找準確性更高的無創(chuàng)性輔助檢查技術(shù)。

本研究早產(chǎn)兒在出生2周內(nèi)完善SWI及DTI檢查，這是由于早產(chǎn)兒的腦白質(zhì)處于動態(tài)發(fā)育過程中，有研究顯示當早產(chǎn)兒矯正到足月時，伴隨著PWML病灶數(shù)量的減少，有22%～39%的T1WI高信號會逐漸消失[10-11]。因此，在早產(chǎn)兒生后及早行MRI檢查對PWML損傷程度的準確評估具有重要臨床價值。本研究顯示，37例早產(chǎn)兒中共檢測出PWML病灶126個，其中DTI的PWML病灶檢出率明顯高于SWI（分別為94.44%、83.33%）。此外，DTI的診斷一致性優(yōu)于SWI。常規(guī)MRI中T1WI高信號和T2WI低信號并非都是由出血性損傷導(dǎo)致，部分患兒是膠質(zhì)細胞增生的表現(xiàn)，PWML主要是缺血缺氧或炎癥作用下導(dǎo)致的少突膠質(zhì)前體細胞受損，一方面增殖星形細胞釋放細胞因子，導(dǎo)致再生的少突膠質(zhì)細胞發(fā)育成熟受阻，不能正常髓鞘化；另一方面巨噬細胞吞噬了壞死的細胞而導(dǎo)致脂類成分增加，最終引起白質(zhì)發(fā)育延遲[2，12]。SWI是利用不同組織間的磁敏感性差異而產(chǎn)生圖像對比增強的一種MRI新技術(shù)，由于SWI對血紅蛋白的代謝物等順磁物質(zhì)高度敏感，因此，在顯示微出血性及水腫性腦損傷病灶方面更具有明顯優(yōu)勢，可以對PWML呈T1WI高信號病灶是否為出血性腦損傷進行鑒別[1，13-14]。DTI技術(shù)作為一種研究和診斷腦白質(zhì)病變的無創(chuàng)性的新技術(shù)方法[17]，是以參數(shù)值而不是以灰階來反映組織特征，不同參數(shù)成像從不同的側(cè)面反映體內(nèi)水分子的平均位移、分子位移差別及其主要方向，尤其適合腦白質(zhì)的顯像。重建后獲得的DTT圖像，不僅可以通過FA值和ADC值對腦白質(zhì)損傷程度進行量化評價，還能夠直觀地全面觀察腦白質(zhì)纖維束的走向及完整性[6，15-16]。

本研究結(jié)果顯示，PWML組病灶區(qū)的FA值和ADC值低于對照組對應(yīng)的腦白質(zhì)區(qū)域，這與既往研究相似，F(xiàn)A值可以間接反映組織水擴散的快慢，F(xiàn)A值越小，水分子擴散各向異性的程度越低[5]。而ADC值可用來定量描述組織中水分子擴散運動的擴散程度，ADC值越低，組織內(nèi)水分子擴散運動受限越重[6]。FA值和ADC值的變化主要與軸突髓鞘化過程中大分子物質(zhì)如髓磷脂濃度升高、細胞外空間減少及水分子減少，細胞毒性水腫或膠質(zhì)細胞數(shù)量增加有關(guān)[17]，所以FA值和ADC值的變化在一定程度上反映了腦白質(zhì)的成熟度及微結(jié)構(gòu)的完整性，并且下降程度與腦損傷程度密切相關(guān)[17-18]。此外，本研究中對照組在不同部位腦白質(zhì)之間的FA值也存在差異，其中內(nèi)囊后肢的FA值明顯高于其他腦白質(zhì)區(qū)域的FA值，表明不同部位腦白質(zhì)的發(fā)育次序存在差異，在早產(chǎn)兒內(nèi)囊后肢較其他腦白質(zhì)部位最先發(fā)育成熟[19]。而ADC隨著出生胎齡的增加而降低，但其變化程度不如FA顯著，因此在不同腦白質(zhì)區(qū)域差異不大[19-20]。

本研究相關(guān)性分析顯示，內(nèi)囊后肢的FA值和ADC值均與精細運動商發(fā)育呈正相關(guān)，Pannek等[21]研究發(fā)現(xiàn)放射冠、皮質(zhì)脊髓束、胼胝體、內(nèi)囊后肢的FA值與認知及運動結(jié)果呈正相關(guān)。Novak等[22]研究表明基底核及丘腦、內(nèi)囊后肢的ADC值對后期精細運動功能的評估有一定價值。Arberet等[23]對PWML嬰兒的長期隨訪結(jié)果顯示，手和手指靈活性以及敏捷性顯著降低，可能與微結(jié)構(gòu)和代謝性白質(zhì)成熟的廣泛異常有關(guān)。盡管由于各個研究存在一定的異質(zhì)性，導(dǎo)致本研究結(jié)果與既往研究不完全相同，但是也從側(cè)面證實了PWML的位置與不良運動結(jié)果之間可能存在關(guān)聯(lián)[23-24]。PWML損傷位置被認為是早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的重要決定因素[25]，并且腦性癱瘓可能與皮質(zhì)脊髓束周圍的PWML聚集或內(nèi)囊后肢的信號強度異常有關(guān)[26]。

本研究也存在一定的局限性，首先為單中心研究，時間跨度較大，對于樣本量的選擇有限且缺乏個體化研究數(shù)據(jù)，因此還需進一步多中心研究完善該結(jié)論；其次，PWML病灶散在且位置多變，未能對病灶的時空分布特征進行深入研究；最后，盡管研究顯示PWML病灶的動態(tài)變化與損傷程度相關(guān)，但由于DTI檢查項目昂貴以及檢查時間長等原因，本研究未能對早產(chǎn)兒PWML損傷情況進行動態(tài)評估。

總之，SWI和DTI多序列結(jié)合有助于為診斷PWML和評估早產(chǎn)兒精細運動發(fā)育提供新的直觀且可定量的無創(chuàng)檢查，為個體化評估提供腦結(jié)構(gòu)變化關(guān)鍵參數(shù)。