Somashekhar SP Ramya Y Rohit Kumar C Shabber SZ Vijay A Amit RPoonam P Arun KN Ashwin KR

全球每年卵巢癌新發(fā)病例295 414 例，死亡病例184 799 例，年標準化率為6.6/10 萬[1]。由于缺乏有效的篩查方法，該病發(fā)現(xiàn)時常為晚期，預后不良。目前，上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）標準治療方案為完全細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合紫杉烷類輔助化療的綜合治療。手術(shù)切除后，部分處于G0 期的殘余腫瘤細胞會進入有絲分裂期，進而加速腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的生長[2]。手術(shù)至輔助化療開始的時間為腫瘤微轉(zhuǎn)移灶生長的有利時機，延遲輔助化療會導致患者預后更差，這在乳腺癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤中已證實。盡管對于EOC 術(shù)后化療時機尚存爭議，但由于化療時間延遲對患者預后可能產(chǎn)生消極影響已被證實，因此術(shù)后化療時間間隔應(yīng)控制在4周以內(nèi)。

在卵巢癌發(fā)展過程中，侵襲和轉(zhuǎn)移常局限于腹膜。因此，對Ⅲ期EOC 患者，腹腔內(nèi)化療（intraperitoneal chemotherapy，IP）仍被推薦為一線輔助化療方案[3]。許多研究結(jié)果建議，行卵巢癌根治性切除患者應(yīng)在手術(shù)完全恢復后盡快行輔助化療，平均間隔時間42 天（6 周）。Feng 等[4]研究顯示，對EOC 患者術(shù)后6 周開始輔助化療對預后無不良影響。

有研究報道，對卵巢癌患者，術(shù)后輔助化療延遲會導致總生存（overall survial，OS）期下降22%，每延遲1 周，OS 下降4%。Uson等[5]進行的一項Meta 分析研究顯示，卵巢癌術(shù)后輔助化療間隔時間（20～40 天）與高復發(fā)風險和死亡率無明確關(guān)聯(lián)。然而，這種關(guān)聯(lián)會受到術(shù)中腫瘤細胞減滅程度的影響。

接受標準治療后的EOC 患者復發(fā)位置大多集中在腹膜結(jié)構(gòu)上。因此，圍手術(shù)期IP 被推薦用于EOC的治療。IP 具有更好的局部區(qū)域組織化療藥物滲透率及更低的系統(tǒng)毒性。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）作為IP 的一種，可以通過熱療提高腫瘤細胞壞死率和凋亡率從而使患者獲益，接受HIPEC 治療的EOC 患者具有生存優(yōu)勢。然而，目前無論是HIPEC/IP 術(shù)后接受輔助化療的時間，還是輔助化療延遲對患者腫瘤學轉(zhuǎn)歸的影響均不明確。

本研究旨在評估患者接受單純完全CRS、CRS+IP化療或CRS+HIPEC 后，輔助化療延遲對生存預后的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究為2010年1月至2017年12月在印度班加羅爾馬尼帕爾綜合癌癥中心開展的一項三臂觀察性研究。該研究通過醫(yī)院機構(gòu)審查委員會/倫理委員會批準。

本研究納入標準：一般生活狀態(tài)良好（ECOG 評分0/1）、Ⅲc 期晚期EOC 患者的腫瘤細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評分0～1，同時包括接受直接手術(shù)或新輔助化療后行間歇性減瘤術(shù)的患者。排除標準：非EOC 及其他復發(fā)性疾病。所有患者均接受了完全CRS，部分聯(lián)合經(jīng)腹腔港的腹腔化療，部分聯(lián)合腹腔熱灌注化療。治療方案的選擇取決于腫瘤多學科討論、患者個人選擇，及完成所選方案的經(jīng)濟性和便利性。

1.2 方法

所有患者均按照標準CRS 流程進行完全腫瘤細胞減滅術(shù)。對計劃接受IP 的患者，在CRS 結(jié)束時，會植入帶有腹腔內(nèi)導管的腹腔港。計劃接受HIPEC 的患者，在CRS 流程結(jié)束時，按照本單位方案（順鉑100 mg/m2，41.5 ℃，＞90 min）采用閉合式熱灌注化療技術(shù)行HIPEC。

所有患者手術(shù)恢復后，在日間病房接受輔助化療，或接受經(jīng)腹腔港的腹腔化療。靜脈標準方案：紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注3 h，卡鉑AUC5-6，靜脈滴注 30 min，D1；q21d，6 周期。腹腔化療方案：D1：紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注3 h；D2：順鉑75 - 100 mg/m2靜脈滴注；D8：紫杉醇60 mg/m2，腹腔灌注。主要評估術(shù)后輔助化療開始時間對治療效果的影響。開始輔助化療時間是指從手術(shù)日期到開始第一周期化療的天數(shù)。根據(jù)目前臨床共識，超過42 天被認為是化療延遲。根據(jù)復發(fā)時間記錄無復發(fā)生存（relapse-free survival，RFS）期和OS，RFS 及OS 用來評估化療延遲對患者影響。另外，單純CRS 組和接受IP 組歸為非HIPEC組，CRS 聯(lián)合HIPEC 組歸為HIPEC 組。

1.3 統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計學描述采用例數(shù)（n）、平均數(shù)、中位數(shù)以及標準差（SD），連續(xù)變量采用最大值和最小值描述；使用Kaplan-Meier 生存曲線法評估RFS 和OS 時間。以42 天為延遲化療的界值，采用配對t檢驗或秩和檢驗比較各組別RFS 和OS。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者臨床病理特征

本研究共納入185 例Ⅲc 期晚期EOC 患者。50例患者僅接受了CRS，60 例患者接受了CRS+IP，75例患者接受了CRS+HIPEC（圖1）。

圖1 185 例患者研究流程圖

患者人口學及基線臨床病理特征見表1。各組患者具有相似臨床病理特征，大多數(shù)患者為低分化腫瘤分級、漿液性癌及相似的CC 評分。

表1 人口學統(tǒng)計及基線特征

2.2 CRS+HIPEC

平均術(shù)后輔助化療開始間隔為35 天，CRS 組為21 天，CRS+IP 組為34 天，CRS+HIPEC 組為41 天。經(jīng)Kaplan Meier 生存曲線分析顯示，未延遲化療患者中位RFS 為37 個月，延遲化療患者（＞42 天）中位RFS 為28 個月（P=0.07）。未延遲化療患者中位OS為88 個月，延遲化療患者中位OS 為71 個月（P=0.49）。

CRS 組，未延遲化療者（＜42 天）中位RFS 為36個月，延遲化療者（＞42 天）中位RFS 為17 個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.02）；未延遲化療者中位OS 為76個月，延遲化療者中位OS 為50 個月（P=0.26）。在CRS+IP 組中，未延遲化療者（＜42 天）中位RFS 為38個月，延遲化療者（＞42 天）中位RFS 為28 個月，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.78）。在CRS+HIPEC 組，未延遲化療者中位RFS 為35 個月，延遲化療者中位RFS為32 個月，兩組患者中位RFS 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；延遲化療者中位OS 為46 個月，未延遲化療者尚未達到中位OS。

無HIPEC 組（CRS，CRS+IP），未延遲化療與延遲化療組中位RFS 分別為36 個月和20 個月（P=0.08）；在HIPEC 組中，延遲化療對中位RFS 影響無顯著性差異（35 個月vs.32 個月，P=0.17）。盡管OS 無顯著性差異，但未延遲化療者確實具有更好的OS 趨勢（88 個月vs.71 個月，P=0.61）。

所有患者中，30%存在輔助化療延遲。其中，無HIPEC 組中20%患者存在輔助化療延遲，而HIPEC組中45%患者存在輔助化療延遲。

3 討論

大多數(shù)卵巢癌患者就診時期別較晚，因此卵巢癌治療一直面臨著巨大挑戰(zhàn)。對CRS 術(shù)后開始化療的最佳時機及IP 的作用目前尚不明確。與延遲化療相關(guān)的因素包括年齡、CC 評分、住院時間延長及術(shù)后并發(fā)癥等，這些因素都具有預測價值。

19世紀80年代中期首次引入IP 技術(shù)，相較于靜脈化療，該技術(shù)將更高濃度的化療藥物直接作用于腹膜腫瘤，因而其安全性更好、療效更佳。一項Meta 分析研究顯示，接受腹腔化療的人數(shù)每增加10%，患者總體的中位生存期延長3.9 個月[6]。

CRS 術(shù)后早期開始輔助化療，可以使OS 得到延長。卵巢癌術(shù)后早期行輔助化療可延長OS。而術(shù)后輔助化療每延遲1 周，患者OS 平均減少4%。Tewari等[7]進行了一項關(guān)于卵巢治療的Ⅲ期、隨機、雙盲對照臨床試驗，結(jié)果顯示，臨床分期Ⅳ期卵巢癌患者即使經(jīng)歷了完全腫瘤切除，如果術(shù)后化療時間間隔大于25 天，其死亡風險也增加。對術(shù)后開始輔助化療的時間間隔，不同的研究有著不同的界定。

本研究旨在分析EOC 患者接受完全CRS 后延遲化療對生存預后的影響。研究對象為ⅢC 期EOC患者，化療延遲時限界定為42 天，這與其他主要相關(guān)研究中采用了相似的延遲時限。在所有患者中，30%患者存在術(shù)后輔助化療時間延遲，其中以HIPEC 組的患者化療延遲率更高。這與HIPEC 術(shù)后早期并發(fā)癥有關(guān)。

本研究顯示，在CRS 組中，術(shù)后化療時間延遲（大于42 天）對患者RFS 具有顯著影響（36 個月vs.17個月，P=0.02），在CRS+IP 組中為38 個月和28 個月（P=0.78），在CRS+HIPEC 組中無顯著影響（35 個月vs.32 個月，P=0.17）。在所有患者中，無術(shù)后輔助化療延遲的患者OS 更長（88 個月vs.71 個月，P=0.61）。

HIPEC 治療中，高溫增加腫瘤細胞對化療的敏感性，增強化療藥物的細胞毒性效應(yīng)，也增強了化療藥物的組織滲透性。有研究表明[8]，相較于CRS 聯(lián)合化療，CRS+HIPEC 聯(lián)合化療具有統(tǒng)計學上的生存優(yōu)勢。

為了進一步明確HIPEC 的療效，本研究分析了接受HIPEC 和未接受HIPEC 治療患者的RFS。在無HIPEC 組中，輔助化療延遲對RFS 有不利影響（20 個月vs.36 個月，P=0.08），而在HIPEC 組，延遲輔助化療對患者預后無明顯影響。這可能得益于實施腹腔熱灌注化療時，增加的單次化療起到了輔助化療的作用。

本研究的優(yōu)勢在于首次比較了單純CRS、CRS+IP和CRS+HIPEC 三組患者預后與輔助化療延遲的相關(guān)性。作為單中心，研究做到了嚴格篩選病例，并建立了CRS 標準技術(shù)操作規(guī)程，但導致輔助化療延遲的其他因素并未納入分析。

延遲輔助化療對僅接受完全CRS 患者預后有不利影響。然而，與未接受HIPEC 治療組相比，延遲化療對接受HIPEC 治療患者的預后無顯著影響，這可能是由于HIPEC 術(shù)中進行腹腔熱灌注化療時，單次腹腔熱灌注化療起到了輔助化療的作用，補償了延遲化療帶來的不利影響。