阮征，黃建玉，姜文才，陳梅香，秦長瑜，徐琳*

心血管疾病負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為全球重大的公共衛(wèi)生問題，其防治刻不容緩。心力衰竭是心血管疾病管理的“最終戰(zhàn)場”，具有患病率高、再住院率高、病死率高等特點，防治難度極大。據(jù)統(tǒng)計，全世界有6 000余萬人患有不同程度的心力衰竭［1］，我國現(xiàn)有心力衰竭患者約890萬人［2］。中國最新心力衰竭指南［3］按照左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）、射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（HFmrEF，40%≤LVEF＜50%）、射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（HFrEF，LVEF＜40%）。但目前針對HFmrEF的研究較少，關(guān)于HFmrEF的說法不一致，其臨床特征、病理生理學(xué)機(jī)制、治療方案、預(yù)后等尚不完全清楚，故本文擬對現(xiàn)有的HFmrEF研究進(jìn)展進(jìn)行分析。

1 HFmrEF從何而來

2012年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心力衰竭指南指出LVEF 35%～50%的患者處在“灰色地帶”［4］，這類患者很可能存在輕度心臟收縮功能下降，2013年美國心臟學(xué)院（ACC）心力衰竭指南［5］中提出LVEF 40%～50%的患者為未明確的中間組，經(jīng)常由于其潛在危險因素和并發(fā)癥接受和HFrEF類似的以指南為導(dǎo)向的藥物治療。LAM等［6］學(xué)者認(rèn)為，LVEF為40%～49%的心力衰竭患者占心力衰竭患者的10%～20%，且具有獨特的臨床、超聲心動圖、血流動力學(xué)和生物標(biāo)志物特征，首次建議用HFmrEF來描述此類患者。2016年ESC指南［7］正式將HFmrEF定義為LVEF為40%～49%的心力衰竭，旨在細(xì)化心力衰竭的分類，開展更多的臨床研究，從而為臨床治療提供一個更為合理的方案。之后，我國2018年心力衰竭指南［3］也采納了HFmrEF的分類方法。有趣的是，考慮到2016年ESC心力衰竭指南并未給出確切的HFmrEF臨床特征描述，也未給出HFmrEF患者治療上的具體建議，2018年澳大利亞/新西蘭心力衰竭指南［8］中并未采用HFmrEF的說法。

2 HFmrEF的流行病學(xué)特點和臨床特征

據(jù)估計，美國2012—2030年，≥18歲的心力衰竭患者將從2018年的600余萬人升至800余萬人，而患病率將從2012年的2.4%上升至2030年的3.0%［9］，且隨著年齡增加患病率明顯升高［10］。一項中國高血壓調(diào)查［1］分析了 2012—2015 年入選的 22 158例參與者，發(fā)現(xiàn)在≥35歲的成年人中，心力衰竭的患病率為 1.3%，較2000年增加44%；HFpEF、HFmrEF和HFrEF患病率分別為0.3%、0.3%和0.7%，中/重度舒張功能障礙患病率為2.7%。目前國內(nèi)外大部分研究［11-13］中的HFmrEF患者占心力衰竭患者的7.5%～25.0%，占比較高。

中國心力衰竭中心注冊研究［13］和China-HF研究［14］共同顯示，我國心力衰竭病因中瓣膜病所占比例逐年下降，居于前兩位的病因是冠心病和高血壓，這與既往多項研究結(jié)果一致［14-15］，提示隨著我國人民物質(zhì)生活水平不斷提高，諸多慢性病如冠心病、高血壓、糖尿病的患病率不斷上升，疾病本身及其并發(fā)癥所帶來的危害也日趨嚴(yán)重。而感染依舊是心力衰竭發(fā)作的主要誘因，其次為心肌缺血及勞累。

多項大型研究表明，HFmrEF的總體臨床特征介于HFpEF和HFrEF之間，但與HFpEF患者相比，HFmrEF患者更易合并缺血性疾病，主要是冠心病和曾發(fā)生急性心肌梗死（AMI）的患者明顯較多，這點與HFrEF患者相似，甚至所占比例更多；而與HFrEF患者相比，HFmrEF患者常合并房性心律失常（包括心房顫動、心房撲動）、高齡，高血壓的患者更多，特征與HFpEF患者接近或更甚［11，15-20］，不同LVEF分類的心力衰竭患者臨床特征見表1。在 OPTIMIZE-HF 研 究［15］、GWTG-HF 研 究［16］和PINNACLE-HF研究［17］中均發(fā)現(xiàn)，與HFrEF患者和HFpEF患者相比，HFmrEF患者中糖尿病患者較多。另外，HFmrEF患者的性別特征更接近HFrEF患者，多為男性，且高脂血癥的患者占比高［15-16］。

表1 CHART-2、OPTIMIZE-HF、GWTG-HF、PINNACLE-HF、SWEDEN-HF研究中不同LVEF分類的心力衰竭患者臨床特征情況Table 1 Analysis of clinical characteristics of heart failure patients with different heart failure classification in CHART-2、OPTIMIZE-HF、GWTG-HF、PINNACLE-HF and SWEDEN-HF

LVEF本身并不是固定的，從LVEF本身的變化考慮，HFmrEF患者可以由三類患者組成：可以初診時即為HFmrEF，可以是由之前的HFrEF恢復(fù)而來，可以由HFpEF惡化而來。RASTOGI等［21］開展的一項隊列研究中，根據(jù)HFmrEF患者既往的LVEF將其分為LVEF惡化組（前期LVEF＞50%，現(xiàn)為HFmrEF）、穩(wěn)定組（一直為HFmrEF）和改善組（既往LVEF＜40%，現(xiàn)為HFmrEF），最終共納入168例患者，其中改善組患者占73%，全組患者最主要的病因是特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病，其次是缺血性心臟病；惡化組中高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作的患者較多；而在穩(wěn)定組中，更多的患者合并冠心病、慢性阻塞性肺疾病、外周血管疾??；在整個HFmrEF隊列中，多普勒超聲心動圖顯示舒張功能不全的患病率為76%，在比較HFmrEF改善組和HFmrEF惡化組的舒張功能障礙程度時發(fā)現(xiàn)，HFmrEF惡化組的舒張功能障礙程度明顯更嚴(yán)重，與HFpEF患者相似，這意味著HFmrEF組的潛在病理生理是異質(zhì)性的，與LVEF本身無關(guān)，而與其病因和既往心功能相關(guān)。BRANN等［22］針對HFmrEF患者前期射血分?jǐn)?shù)與臨床預(yù)后的關(guān)系開展了一項研究，在該研究中共納入448例患者，按照LVEF變化趨勢分為3組（惡化組、穩(wěn)定組、改善組），其中惡化組占比最高（50.0%），其次是改善組（35.0%），其中惡化組更有可能患惡性腫瘤，改善組的慢性腎臟病患病率最高，且存在或曾患有癥狀性心力衰竭的比例明顯更高；用藥方面，改善組較其他亞組患者更多地使用了β-受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑，更多地安裝了植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）/心臟再同步化治療（CRT）；而在穩(wěn)定組中，有更多的患者使用阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物、直接口服抗凝劑，但用藥比較無統(tǒng)計學(xué)差異；該研究還發(fā)現(xiàn)，惡化組患者的全因死亡率和住院風(fēng)險是改善組患者的1.34倍，心血管事件和因心力衰竭住院的風(fēng)險是改善組患者的1.71倍，這與OPTIMIZE-HF研究［15］結(jié)果相似，即基線為HFmrEF的患者在1年后惡化至HFrEF時死亡率增加，但在過渡到HFpEF或在1年后仍留在HFmrEF時則不會增加死亡率。

以上兩項研究［21-22］注意到了HFmrEF患者因LVEF不同變化趨勢所展現(xiàn)的不同臨床特征，其中改善組預(yù)后比惡化組更好，可能穩(wěn)定組是最應(yīng)該關(guān)注的“真正的”HFmrEF患者，然而以上兩項研究中穩(wěn)定組的樣本量過少，需要更多臨床研究探索穩(wěn)定組患者的特征。

3 HFmrEF的相關(guān)病理生理學(xué)機(jī)制

3.1 炎癥與代謝相關(guān)機(jī)制 系統(tǒng)性炎癥早已被認(rèn)為是急性和慢性心力衰竭的共同病理生理學(xué)特征［23-24］。雖然在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中，炎癥起到了重要作用，但在最近的COACH研究［25］（心力衰竭咨詢研究）和BIOSTAT-CHF研究［26］（慢性心力衰竭個體化治療的生物學(xué)研究）中發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者與炎性標(biāo)志物存在更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，這可能與HFpEF患者糖尿病、心房顫動、高血壓、甚至惡性腫瘤等疾病患病率較高相關(guān)；HFrEF患者則與細(xì)胞增殖相關(guān)生物標(biāo)志物聯(lián)系更緊密；而HFmrEF患者的生物標(biāo)志物特征被發(fā)現(xiàn)介于HFpEF和HFrEF之間，其中纖溶酶原尿激酶受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活劑-1、轉(zhuǎn)錄因子AP-1和白介素1-B可能是其核心生物標(biāo)志物。心外膜脂肪組織位于心肌和心包膜臟層之間，直接接觸冠狀動脈，可分泌大量脂肪因子。最近一項研究表明，HFmrEF和HFpEF患者心外膜脂肪體積較對照組（年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)與心力衰竭患者相似）偏高，而心外膜脂肪組織與合并心房顫動、2型糖尿病以及與心肌損傷的生物標(biāo)志物相關(guān)，這與HFmrEF和HFpEF患者的臨床特征相似［27］。綜上，HFmrEF患者與炎癥以及脂質(zhì)代謝相關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

3.2 神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制 心力衰竭時，心臟器官水平代償不能滿足機(jī)體代謝需要，便會激活神經(jīng)內(nèi)分泌代償機(jī)制。神經(jīng)內(nèi)分泌激活近年來一直在心力衰竭領(lǐng)域被廣泛提及，其機(jī)制較為復(fù)雜，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)-兒茶酚胺系統(tǒng)等。早期研究已證實β-受體阻斷劑通過阻斷交感神經(jīng)活性在HFrEF患者治療中發(fā)揮了確切療效［28］。近期一項研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)血去甲腎上腺素（NE）水平評估的交感神經(jīng)活性與全LVEF值頻譜心力衰竭患者的全因死亡率和心血管死亡率顯著相關(guān)；與HFrEF相比，HFpEF和HFmrEF患者的血NE水平偏低，且NE與心血管死亡率的相關(guān)性最強(qiáng)的是HFmrEF組，最弱的是HFpEF組［29］。在老年充血性心力衰竭患者強(qiáng)化藥物治療與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療對比試驗（TIME-HF）研究［30］中，HFrEF組和HFmrEF組氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平升高相似，顯著高于HFpEF組；此外，與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，NT-proBNP引導(dǎo)治療（將NT-proBNP降至年齡校正的參考值兩倍以下）在HFrEF和HFmrEF患者中展現(xiàn)出了明顯而相似的益處，而在HFpEF患者中卻未獲得顯著改善。

綜上，在現(xiàn)有的研究中，HFmrEF的病理生理學(xué)機(jī)制涉及炎癥、代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌激活等機(jī)制，總體表現(xiàn)介于HFpEF與HFrEF之間，但仍然未完全明確，需要更多的研究來證實其內(nèi)在機(jī)制。

4 HFmrEF治療進(jìn)展

4.1 HFmrEF相關(guān)藥物治療進(jìn)展

4.1.1 血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI） ARNI是近年來心力衰竭領(lǐng)域的研究熱點之一。著名的PARADIGM-HF試驗［31］已經(jīng)證明了ARNI在HFrEF患者中的明顯益處：ARNI與依那普利相比可以降低21%的心力衰竭住院風(fēng)險，可以改善心力衰竭的癥狀、體征和體能障礙；另外，雖然ARNI組低血壓和非嚴(yán)重血管性水腫的比例高于依那普利組，但腎功能損害、高血鉀和咳嗽的比例低于依那普利組。之后，針對LVEF≥45%的心力衰竭患者的PARAGON-HF試驗［32］應(yīng)運而生，雖然研究顯示總體患者中的心力衰竭復(fù)發(fā)住院率和心血管死亡率沒有達(dá)到統(tǒng)計意義上的顯著降低，但發(fā)現(xiàn)獲益在人群中存在異質(zhì)性，射血分?jǐn)?shù)低于中位數(shù)57%（45%～57%）的患者獲益更大，將心血管死亡和因心力衰竭住院的主要綜合結(jié)局的可能性降低了22%，這其中就包含了部分HFmrEF患者?；仡欉^去，CHARM試驗［33］的“保留”組試驗（LVEF＞40%）中，坎地沙坦組患者因心血管疾病死亡或心力衰竭住院的風(fēng)險降低了11%，大多數(shù)二級終點事件也有降低傾向，即使其差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。目前缺乏針對HFmrEF的大型多中心隨機(jī)對照研究，國內(nèi)一項單中心研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦鈉與鹽酸貝那普利相比可以進(jìn)一步降低HFmrEF患者心力衰竭再住院風(fēng)險和終點事件發(fā)生風(fēng)險、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善心功能，且對年齡＞65歲、女性和肥胖（BMI＞24 kg/㎡）患者效果更明顯［34］。而目前，沙庫巴曲纈沙坦鈉正式獲批高血壓適應(yīng)證，成為第六類降壓藥，ARNI在心力衰竭、高血壓或者其他領(lǐng)域的應(yīng)用仍然值得期待。

4.1.2 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）SGLT-2i代表藥物恩格列凈作為降糖藥通過心血管結(jié)局試驗時［35］（羅格列酮事件后，降糖藥均需要通過此試驗）發(fā)現(xiàn)，該藥不僅無心血管風(fēng)險，反而可以明顯改善心血管事件的預(yù)后，降低了14%的主要心血管事件（如心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風(fēng)險、32%的全因死亡率以及35%的心力衰竭住院風(fēng)險。這一結(jié)果推動了對SGLT-2i的研發(fā)，陸續(xù)開展的針對卡格列凈、達(dá)格列凈的CANVAS研究［36］和DAPA-HF研究［37］發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，卡格列凈組主要終點事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）發(fā)生率明顯降低。全球首個針對伴或者不伴2型糖尿病的HFrEF患者開展的DAPA-HF研究［37］發(fā)現(xiàn)，無論是否合并2型糖尿病，接受達(dá)格列凈治療的患者心力衰竭惡化或因心血管疾病死亡的風(fēng)險低于接受安慰劑治療的患者，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異。以上3種SGLT-2i均展現(xiàn)了不同程度的心血管獲益，但專門針對SGLT-2i應(yīng)用于HFmrEF患者的研究較少。國內(nèi)一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在合并2型糖尿病的HFmrEF患者中，達(dá)格列凈組相比對照組NT-proBNP、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、可溶性生長刺激因子基因表達(dá)2蛋白（ST2）明顯下降，6 min步行距離明顯提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但對短期（該研究觀察周期為6個月）內(nèi)的左心室舒張內(nèi)徑和LVEF無顯著影響［38］。日本一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可以使得心力衰竭患者經(jīng)心臟超聲全球縱向應(yīng)變（GLS）提高，尤其是HFpEF患者（P＜0.001），其次HFmrEF患者也得到了提高（P=0.06），而HFrEF患者無明顯提高，反而下降，可能與樣本量較少有關(guān)（n=7）［39］。另外，艾格列凈相關(guān)研究也展示了其對心血管疾病方面的益處［40-41］，艾格列凈使得首次因心力衰竭住院/心血管組合的死亡事件風(fēng)險降低17%，首次心力衰竭住院事件風(fēng)險降低30%，且在心力衰竭亞組患者中，艾格列凈對于LVEF≤45%的患者效果更明顯。SGLT-2i已經(jīng)在心力衰竭領(lǐng)域展現(xiàn)了其優(yōu)越性，未來也將開展更多相關(guān)研究，其必將被推向一個嶄新的高度。

4.1.3 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑（SGC） SGC代表藥物維利西呱最早在2015年公布了SOCRATESREDUCED研究［42］結(jié)果，該研究擬明確維利西呱對于LVEF＜45%的慢性心力衰竭惡化或HFrEF患者NT-proBNP的影響，發(fā)現(xiàn)從2.5 mg/d滴定到10 mg/d的維利西呱口服劑量愈高，NT-proBNP下降越明顯（P=0.048），另外，12個月后的LVEF上升也越明顯（P=0.02）。之后，針對LVEF≥45%的HFpEF患者的SOCRATES-PRESERVED研究［43］發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，維利西呱對于患者12周后的NT-proBNP和左心房容積（LAV）的改變無差異，但通過自測評分發(fā)現(xiàn)試驗組患者生活質(zhì)量明顯改善，這提示需要更大樣本和更長隨訪時間的研究來探索維利西呱對于心力衰竭患者的作用。接著，更大規(guī)模的VICTORIA研究［44］公布，對于LVEF＜45%的慢性心力衰竭患者來說，與安慰劑組相比，接受維利西呱治療的患者因心血管原因死亡或首次因心力衰竭住院事件風(fēng)險顯著降低（P=0.02）。以上研究中均包含部分HFmrEF患者，雖然目前缺乏SGC專門用于HFmrEF的研究，但從相關(guān)研究中已獲得SGC對HFmrEF患者的益處。

4.1.4 心肌肌球蛋白激動劑（OM） GALATIC-HF研究［45］是一項評估OM對于HFrEF患者心血管結(jié)局的影響和安全性研究，也是迄今為止心力衰竭治療領(lǐng)域內(nèi)開展的最大規(guī)模Ⅲ期全球性心血管結(jié)局研究之一。該研究發(fā)現(xiàn)，在平均22個月的隨訪中，OM組與安慰劑組相比，HFrEF患者心血管死亡和心力衰竭再入院復(fù)合終點絕對風(fēng)險降低了2.1%，相對風(fēng)險降低了8%，并且LVEF越低的患者從OM中獲益越大；另外，OM沒有增加心律失常事件的發(fā)生，因此其也是相對安全的。OM在心力衰竭領(lǐng)域展現(xiàn)了不錯的應(yīng)用前景，之后能否使HFmrEF和HFpEF患者受益，還需要更多研究加以驗證。

4.2 房間隔分流器 房間隔分流器的原理來源于早期的臨床實踐：魯?shù)前秃站C合征（左房室狹窄合并房間隔缺損）患者相較于單純左房室狹窄患者臨床癥狀出現(xiàn)更晚，程度更輕，機(jī)制在于房間隔缺損所致的分流能夠降低左心房壓力（LAP）［46］。在不顯著降低心排血量影響全身供血的基礎(chǔ)上，進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆至骺蓽p輕LAP，基于此原理，房間隔分流器的開發(fā)研究便陸續(xù)開展。REDUCE LAP-HF試驗［47］發(fā)現(xiàn)，植入房間隔分流器后在不影響全身灌注的情況下，LVEF≥40%的心力衰竭患者可以改善靜息和運動狀態(tài)下的肺血管功能，肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）明顯下降（P=0.012 4）。值得一提的是，2020年FROMMEYER等［48］報道了一例病例，一位77歲的老年女性在植入房間隔分流器6個月后且在胺碘酮治療有效的前提下，仍然出現(xiàn)癥狀性心房顫動，最終在不影響房間隔分流器裝置的情況下，通過冷凍導(dǎo)管消融術(shù)順利治療。以上結(jié)果提示，植入房間隔分流器的患者也有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的房性心律失常。目前房間隔分流器已經(jīng)在HFmrEF和HFpEF患者身上展現(xiàn)了其優(yōu)勢，未來研究也將在HFrEF患者中陸續(xù)開展。

對HFmrEF的探索從未停止，結(jié)合目前的研究進(jìn)展，HFmrEF更像是一個HFpEF和HFrEF的過渡階段，而不是獨特的表型，其病理生理學(xué)尚未完全明確；目前心力衰竭領(lǐng)域的4類新藥以及房間隔分流器裝置均在HFmrEF患者的治療上展現(xiàn)出了廣闊的應(yīng)用前景。未來需要開展更多針對HFmrEF患者尤其是基于不同指標(biāo)（例如LVEF本身變化趨勢）的亞組研究，以揭開其神秘的面紗。

作者貢獻(xiàn)：阮征負(fù)責(zé)論文的撰寫及修訂；黃建玉、姜文才進(jìn)行資料收集；陳梅香、秦長瑜進(jìn)行資料整理；阮征進(jìn)行論文的修訂；徐琳負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思、設(shè)計，文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索2000年1月至2021年6月PubMed、中國知網(wǎng)、萬方知識數(shù)據(jù)服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞為：心力衰竭，左心室射血分?jǐn)?shù)，射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭，房間隔分流器，綜述。英文檢索詞為：Heart failure；left ventricular injection fraction ；Heart Failure With Midrange Ejection Fraction ；Atrial Shunt Device；Review。