陳強(qiáng)，陳應(yīng)忠，崔彩艷，蔣興林，朱峰，李思藝，張玉玫，葉滔，蔡琳，*

急性心肌梗死（AMI）是冠心病中比較嚴(yán)重的一種類型，也是心血管疾病的主要死亡原因。盡管近年來AMI的相關(guān)診療措施及流程不斷完善，但其總體死亡率仍呈上升趨勢(shì)［1］。對(duì)AMI患者進(jìn)行高效合理地評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)分層有助于指導(dǎo)其后續(xù)治療從而進(jìn)一步改善預(yù)后［2-3］。尿酸（UA）是嘌呤代謝終產(chǎn)物，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、引起低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）氧化修飾從而加重動(dòng)脈粥樣硬化、促進(jìn)炎性反應(yīng)導(dǎo)致血小板聚集，是冠心病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素［4-5］。已有研究表明，UA與AMI患者的早期院內(nèi)死亡及遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)［6-9］，但相較于年齡等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素而言，UA與AMI遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議［10-11］。且目前關(guān)于國人不同UA水平與AMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)系的大規(guī)模、多中心研究較少，本研究旨在分析成都地區(qū)AMI患者的UA水平與其遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系，從而為AMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及后續(xù)個(gè)體化治療提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為一項(xiàng)多中心、回顧性研究。連續(xù)納入2016年9月至2019年7月于成都市9家醫(yī)院（成都市第一人民醫(yī)院、成都市第二人民醫(yī)院、成都市第三人民醫(yī)院、成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、都江堰市醫(yī)療中心、成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院、成都市雙流區(qū)第一人民醫(yī)院、金堂縣第一人民醫(yī)院、彭州市人民醫(yī)院）就診的1 098例AMI患者，平均年齡（65.3±14.4）歲；女290例，男808例；急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）698例，急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）400例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)指南［12-13］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）相關(guān)信息缺失；（2）院內(nèi)死亡；（3）嚴(yán)重精神疾?。唬?）合并嚴(yán)重的慢性肺疾病、心肌病、肝功能異常、晚期腫瘤患者以及未處理的嚴(yán)重瓣膜疾病等。

本研究進(jìn)行了中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)（ChiCTR1900025138），通過成都市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：成都三院倫〔2019〕S-67）。本研究為回顧性研究，經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)免簽知情同意書。

1.2 資料收集 由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員通過各醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集相關(guān)基線資料，包括：（1）人口學(xué)資料：年齡、性別、吸煙情況（活動(dòng)吸煙定義為長期吸煙，目前未戒煙；已戒煙定義為既往吸煙，目前連續(xù)停止吸煙3個(gè)月且未復(fù)吸）；（2）臨床合并癥及相關(guān)資料：高血壓、糖尿病、血壓、心率、Killip分級(jí)、AMI類型（NSTEMI/STEMI）、是否接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：血肌酐（Scr）、UA、三酰甘油（TG）、總膽固醇（CHO）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）；（4）出院后用藥情況：阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、他汀類、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（ACEI/ARB）、利尿劑。高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）定義為空腹 UA＞420 μmol/L［14］。eGFR 依據(jù)慢性腎臟病學(xué)合作組（CKD-EPI）［15］推薦的SSScr公式計(jì)算得到，腎功能受損定義為CKD2期及以上〔eGFR＜90 ml·min-1·（1.73m2）-1〕。

1.3 隨訪及主要觀察指標(biāo) 由專業(yè)的冠心病隨訪中心人員，分別于出院后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月進(jìn)行隨訪，此后每年進(jìn)行1次隨訪。通過門診或電話詢問并記錄出院后隨訪期間主要心腦血管不良事件（MACCE）發(fā)生情況：（1）全因死亡；（2）心源性死亡；（3）再發(fā)心肌梗死；（4）再次血運(yùn)重建；（5）新發(fā)卒中。以MACCE作為主要終點(diǎn)事件。全因死亡指任何原因所致的死亡事件。心源性死亡指由AMI、心力衰竭和/或心律失常引起的死亡，包括未明原因的猝死。再次血運(yùn)重建指隨訪期內(nèi)接受PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）治療。新發(fā)卒中定義為隨訪期內(nèi)出現(xiàn)的缺血性或出血性卒中（經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)、神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師診斷）。

1.4 研究分組 依據(jù)隨訪期間是否發(fā)生MACCE將患者分為MACCE組、無MACCE組，比較兩組基線資料。再根據(jù)《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》［14］，將患者分為A組：UA＜420 μmol/L，B組：420 μmol/L≤UA＜480 μmol/L，C組：UA≥480 μmol/L，觀察不同UA水平患者的預(yù)后差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用MedCalc Statistical Software 19.6.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；采用Kaplan-Meier法繪制AMI患者發(fā)生MACCE、全因死亡、心源性死亡的生存曲線，比較采用Log rank檢驗(yàn)；采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型探討UA水平與AMI遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系；繪制UA對(duì)AMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的受試者工作特征曲線（ROC曲線）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料分析 1 098例AMI患者中HUA 366例（33.3%）；中位隨訪時(shí)間為14.5（9.2，20.7）個(gè)月；隨訪期間累計(jì)發(fā)生MACCE 173例（MACCE組），其中全因死亡97例（8.8%）、心源性死亡73例（6.6%）、再發(fā)心肌梗死8例（0.7%）、再次血運(yùn)重建49例（4.5%）、新發(fā)卒中26例（2.4%）。MACCE組患者年齡大于無MACCE組，Scr、UA、心率、女性比例、合并高血壓比例、合并糖尿病比例、使用利尿劑比例以及Killip分級(jí)≥3級(jí)比例高于無MACCE組，接受PCI治療比例低于無MACCE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者收縮壓、TG、CHO、LDL-C、HDL-C、心肌梗死類型以及阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、他汀類藥物使用情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Baseline characteristics of patients with acute myocardial infarction

2.2 不同UA水平患者的預(yù)后差異分析 不同UA水平患者M(jìn)ACCE、全因死亡、心源性死亡發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同UA水平患者再發(fā)心肌梗死、再次血運(yùn)重建、新發(fā)卒中發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B組和C組MACCE、全因死亡以及心源性死亡發(fā)生率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。Kaplan-Meier生存分析顯示（圖1～3），B組和C組MACCE（χ2=27.96，P＜0.01）、全因死亡（χ2=30.82，P＜0.01）、心源性死亡（χ2=21.80，P＜0.01）事件的累積發(fā)生率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 AMI患者M(jìn)ACCE累積發(fā)生率的生存曲線Figure 1 The cumulative incidence of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in acute myocardial infarction patients in serum uric acid tertile subgroups

表2 不同尿酸水平患者的遠(yuǎn)期預(yù)后比較〔n（%）〕Table 2 Long-term prognostic differences in acute myocardial infarction patients in serum uric acid tertile subgroups

2.3 AMI患者發(fā)生MACCE影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析 以是否發(fā)生遠(yuǎn)期MACCE（賦值：否=0，是=1）為因變量，以年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、性別（賦值：男=0，女=1）、接受PCI（賦值：否=0，是=1）、Killip分級(jí)≥3級(jí)（賦值：否=0，是=1）、Scr（賦值：實(shí)測(cè)值）、UA分組（賦值：A組=0，B組=1，C組=2），高血壓（賦值：無=0，有=1）、糖尿?。ㄙx值：無=0，有=1）、利尿劑（賦值：無=0，有=1）作為自變量進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示，在校正混雜因素后，Killip分級(jí)≥3級(jí)〔HR=1.812，95%CI（1.215，2.700）〕、高齡〔HR=1.045，95%CI（1.031，1.059）〕以及較高的UA水平〔B組：HR=1.614，95%CI（1.062，2.455）；C 組：HR=1.949，95%CI（1.327，2.862）〕是AMI患者發(fā)生遠(yuǎn)期MACCE的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），接受PCI治療是其保護(hù)因素（P＜0.05），見表3。UA預(yù)測(cè)AMI患者遠(yuǎn)期不良事件（MACCE、全因死亡、心源性死亡）的ROC曲線下面積（AUC）（95%CI）分別為0.578（0.548，0.607）、0.645（0.616，0.674）、0.653（0.624，0.681），靈敏度分別為0.387、0.598、0.534，特異度分別為0.779、0.670、0.761，見圖4～6。

表3 AMI患者發(fā)生MACCE影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Table 3 Cox regression analysis of factors possibly associated with longterm major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in acute myocardial infarction patients

圖2 AMI患者全因死亡累積發(fā)生率的生存曲線Figure 2 The cumulative incidence of all-cause death in acute myocardial infarction patients in serum uric acid tertile subgroups

圖3 AMI患者心源性死亡累積發(fā)生率的生存曲線Figure 3 The cumulative incidence of cardiac death in acute myocardial infarction patients in serum uric acid tertile subgroups

圖4 尿酸預(yù)測(cè)AMI患者遠(yuǎn)期MACCE的ROC曲線Figure 4 The receiver operating characteristic（ROC） curve of serum uric acid in predicting long-term major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in acute myocardial infarction patients

3 討論

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展及飲食結(jié)構(gòu)的改變，HUA患病率日趨增加，現(xiàn)已成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝性疾?。?0］。UA是嘌呤代謝終產(chǎn)物，當(dāng)其超過飽和濃度時(shí)UA鹽結(jié)晶可析出、沉積、吸附在血管、腎臟、關(guān)節(jié)及周圍組織，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)從而導(dǎo)致多系統(tǒng)器官的炎癥性損傷［16］，引起LDL-C氧化修飾從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，通過促進(jìn)炎性反應(yīng)導(dǎo)致血小板聚集，與冠心病的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)［17］。

本研究發(fā)現(xiàn)，高UA水平患者的遠(yuǎn)期MACCE的發(fā)生率高于較低UA水平組，這與既往研究基本一致。多項(xiàng)研究表明，UA水平與急性冠脈綜合征（ACS）患者預(yù)后相關(guān)［6-9］。MAGNONI等［18］納入 1 548例ACS患者，最終發(fā)現(xiàn)UA＞360 umol/L顯著增加院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)〔OR=2.9，95%CI（1.4，6.1），P=0.005 7〕。TSCHARRE等［6］納入1 215例接受PCI治療的ACS患者，隨訪5.5年發(fā)現(xiàn)HUA患者遠(yuǎn)期心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍〔HR=1.606，95%CI（1.157，2.228），P=0.005〕。一項(xiàng)納入9項(xiàng)研究、共計(jì)8 776例ACS患者的Meta分析結(jié)果顯示，HUA顯著增加 MACCE〔RR=1.86，95%CI（1.47，2.35）〕、全因死亡〔RR=1.86，95%CI（1.49，2.32）〕以及心源性死亡〔RR=1.74，95%CI（1.36，2.22）〕發(fā)生率［19］。本研究共納入1 098例AMI患者，并進(jìn)行了14.5（9.2，20.7）個(gè)月的隨訪。

圖5 尿酸預(yù)測(cè)AMI患者遠(yuǎn)期全因死亡的ROC曲線Figure 5 The receiver operating characteristic（ROC） curve of serum uric acid in predicting long-term all-cause death in acute myocardial infarction patients

圖6 尿酸預(yù)測(cè)AMI患者遠(yuǎn)期心源性死亡的ROC曲線Figure 6 The receiver operating characteristic（ROC） curve of serum uric acid for predicting long-term cardiac death in acute myocardial infarction patients

同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)UA是AMI患者遠(yuǎn)期MACCE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且隨著UA水平增加，HR有增加趨勢(shì)。有研究表明，UA水平每增加60 μmol/L，冠心病的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加12%［20］。一方面，這可能與較高UA水平患者易并存高血壓、糖尿病、腎功能不全（CKD≥2期）等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素關(guān)有；另一方面，HUA與冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜程度相關(guān)［21］。以上因素本身與遠(yuǎn)期不良預(yù)后相關(guān)。此外，UA可能促進(jìn)冠心病的進(jìn)展［17］，較高UA水平的患者如未接受規(guī)范的降UA治療，遠(yuǎn)期不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加。合并HUA的AMI患者，若接受合理的降UA治療，可能會(huì)降低心肌梗死患者遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究報(bào)道顯示，通過氯沙坦、別嘌醇等藥物降UA治療可減少全因死亡及心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［22］，但這不能除外藥物降低心血管不良事件發(fā)生的作用。且另有研究表明，使用別嘌呤醇可能增加老年人AMI危險(xiǎn)［23］。因此，目前關(guān)于降UA治療是否可降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議，還需要進(jìn)行更多的相關(guān)研究。

本研究行ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，UA可預(yù)測(cè)AMI患者遠(yuǎn)期不良事件〔MACCE：AUC=0.578，95%CI（0.548，0.607），P＜0.01；全因死亡：AUC=0.645，95%CI（0.616，0.674），P＜0.01；心源性死亡：AUC=0.653，95%CI（0.624，0.681），P＜0.01〕，但預(yù)測(cè)能力仍較為有限。意大利一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，UA與AMI患者早期院內(nèi)死亡相關(guān)〔AUC=0.79，95% CI（0.76，0.81），P＜0.01〕， 而將UA聯(lián)合GRACE評(píng)分似乎可以提高GRACE評(píng)分對(duì)于ACS患者住院死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力，但其并未分析其對(duì)遠(yuǎn)期不良事件的預(yù)測(cè)能力［9］。后續(xù)研究可以聯(lián)合UA與GRACE評(píng)分對(duì)AMI患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，這可能會(huì)改善GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的能力，有利于篩選出高風(fēng)險(xiǎn)人群，從而更好地指導(dǎo)AMI患者的長期管理。

綜上，較高UA水平與AMI患者的遠(yuǎn)期不良事件相關(guān)，且在一定程度上可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期不良事件。對(duì)于合并HUA的AMI患者，理應(yīng)加強(qiáng)患者宣教，適時(shí)給予相應(yīng)藥物及生活方式干預(yù)。對(duì)于同時(shí)合并代謝綜合征、腎臟疾病等多系統(tǒng)疾病的患者倡導(dǎo)多學(xué)科聯(lián)合治療，加強(qiáng)隨訪以實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)期不良相關(guān)事件的早預(yù)防、早診斷、早治療［10］。

本研究仍有一定局限性。首先，本研究僅探討了UA水平與AMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系，無隨訪期間UA信息，未探討降UA治療是否能夠改善AMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后，后續(xù)還需進(jìn)一步研究；其次，本研究為回顧性的多中心研究，納入各醫(yī)院的部分生物標(biāo)志物檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)不一，且不同等級(jí)醫(yī)院救治能力以及患者后期的康復(fù)管理能力仍有差異，這些因素同樣影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后；此外，本研究總體樣本量仍較少，隨訪時(shí)間仍較短，后續(xù)還需要進(jìn)行更長時(shí)間、更大樣本的相關(guān)研究。

作者貢獻(xiàn)：陳強(qiáng)、陳應(yīng)忠、崔彩艷、葉滔、蔡琳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果的分析與解釋；陳強(qiáng)、蔣興林、朱峰、蔡琳進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；陳強(qiáng)、崔彩艷、蔣興林、李思藝、張玉玫進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理；陳強(qiáng)、蔣興林進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫、修訂論文；蔡琳負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。