鄭曉瑩，劉錦信，徐 歌，繆小群

（佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院 生命科學(xué)與工程學(xué)院，廣東 佛山 528225）

1 鹽酸氟西汀理化性質(zhì)

鹽酸氟西?。‵luoxetine Hydrochloride，F(xiàn)LX）是一種具有選擇性的神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑（SSRI），即（±）-N-甲基-3-苯基-3（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽（C17H18F3NO·HCl），分子式是C17H19ClF3NO，分子量為345.787，外觀為白色至灰白色粉末，溶于水（4 mg/mL）［1］。

2 鹽酸氟西汀的結(jié)構(gòu)與安全

鹽酸氟西汀又名百憂解。Tiraboschi 等［2］測(cè)定了其三維立體結(jié)構(gòu)，F(xiàn)LX 為具有等量的R(-)和S(+)兩種對(duì)映體的外消旋體分子形式，其丙胺側(cè)鏈向苯氧基團(tuán)折疊的三維結(jié)構(gòu)與其高效抑制吸收5-羥色胺（5-HT）相關(guān)，經(jīng)體外與體內(nèi)吸收試驗(yàn)證實(shí)，R(-)和S(+)兩種對(duì)映體均抑制5-HT 吸收，且S(+)對(duì)映體的抑制效力大于R(-)對(duì)映體。Robertson 等［3］更是進(jìn)一步證實(shí)了鹽酸氟西汀苯氧基團(tuán)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)及其性質(zhì)在阻礙5-HT 吸收的能力和特異性上具有決定性意義。

鹽酸氟西汀的代謝物（去氟西?。┮簿哂蠷(-)和S(+)對(duì)映體。兩者均表現(xiàn)出對(duì)5-羥色胺吸收的抑制，且R(-)去氟西汀對(duì)映體的抑制效力遠(yuǎn)高于S(+)對(duì)映體［4］。經(jīng)去氟西汀治療后24 h 內(nèi)大腦皮層抑制5-HT 吸收和下丘腦5-HIAA 水平下降的事實(shí)證明，這種抑制是持久有效的［5］。

鹽酸氟西汀選擇性抑制5-羥色胺的吸收，多用于治療抑郁癥，也常用于治療強(qiáng)迫癥、焦慮癥等精神疾病和代謝紊亂［6］。FLX 多用于治療中度抑郁癥患者，且毒副作用小，常見(jiàn)副作用有惡心、嘔吐，副作用發(fā)作頻率隨著用藥劑量的增加而上升，醫(yī)生根據(jù)患者病情調(diào)整藥量可減輕副作用。最新研究表明，F(xiàn)LX具有心理學(xué)暗示效應(yīng)，即患者自身服藥后通過(guò)自我暗示而減輕病情，很有可能作為一種情緒調(diào)節(jié)劑產(chǎn)生藥效［7］。

3 鹽酸氟西汀的藥物動(dòng)力學(xué)

鹽酸氟西汀口服，在胃腸道內(nèi)吸收良好，生物利用度不受胃腸道內(nèi)消化物影響，與食物同時(shí)服用時(shí)血藥峰濃度不變，達(dá)峰時(shí)間延遲3～5 小時(shí)。血漿蛋白結(jié)合率高（可達(dá)95%），全身廣泛性分布。FLX 的消除半衰期為1～4 天，代謝產(chǎn)物去氟西汀為7～15 天［8］，80%的FLX 隨尿液排出，15%隨糞便排泄。FLX 藥動(dòng)學(xué)特征呈非線性，肝功能低下等代謝能力弱（腎功能障礙病患除外，不同程度腎損傷患者FLX 代謝均無(wú)明顯差異）的患者應(yīng)在醫(yī)生建議下慎重使用FLX。與其他抗抑郁藥物不同，鹽酸氟西汀代謝并不受年齡和性別的限制，且與三環(huán)類抗抑郁藥物相比，F(xiàn)LX 的耐受性較好同時(shí)副作用小，所以特別適合老年抑郁癥患者使用［9］。此外，F(xiàn)LX 的藥動(dòng)學(xué)特征在肥胖或瘦削患者中均無(wú)明顯差異［10］，可推斷氟西汀在脂肪組織中分布較少。

鹽酸氟西汀與其他藥物具有協(xié)同或拮抗作用，同時(shí)服用鹽酸氟西汀及其他精神類藥物可抑制其他藥物的代謝，進(jìn)而造成血漿內(nèi)藥物濃度過(guò)高，F(xiàn)LX 和色氨酸、單胺氧化酶抑制劑之間具有拮抗作用，尤其需要注意其潛在的嚴(yán)重后果，有可能發(fā)展為“血清素能綜合癥”，以上的協(xié)同拮抗作用都與鹽酸氟西汀的藥動(dòng)學(xué)特征及生物利用度有關(guān)［11］。

4 鹽酸氟西汀的藥物效應(yīng)學(xué)

4.1 抑制單胺吸收

鹽酸氟西汀選擇性抑制5-羥色胺的攝取有高度特異性和選擇性［12-13］。為了確認(rèn)抑制作用持續(xù)時(shí)間，Owens 等［13］通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)，確定達(dá)到血藥峰濃度的時(shí)間為給藥4 小時(shí)后，給藥48 小時(shí)后，該抑制作用失效，5-HT 吸收恢復(fù)正常水平。與此同時(shí)，鹽酸氟西汀不干預(yù)其他單胺類受體的吸收。與其他抗抑郁藥比較，鹽酸氟西汀以及去甲基化活性代謝產(chǎn)物去氟西汀在停藥4 周內(nèi)仍能持續(xù)起效，其能滿足長(zhǎng)期病患治療的需要，且具有超常的半衰期［14］。

4.2 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體結(jié)合

Bymaster 等［15］通過(guò)與多種單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合試驗(yàn)，確定了鹽酸氟西汀對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體具有高度特異性，但對(duì)n-腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體只有微弱或無(wú)任何特異性。檢測(cè)SSRI 類藥物時(shí)，唯有鹽酸氟西汀表現(xiàn)出明顯增加胞外去甲腎上腺素、多巴胺及前額葉皮層血清素濃度的性狀，這些特性表明了鹽酸氟西汀為非典型的5-羥色胺再攝取抑制劑［16］。為了進(jìn)一步確認(rèn)鹽酸氟西汀與其他單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的相互作用，通過(guò)放射配基結(jié)合試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)鹽酸氟西汀對(duì)多巴胺能、腎上腺素能、毒堿膽堿能以及組胺H1 受體均具有微弱親和力［17］。

4.3 短期急性鹽酸氟西汀治療

5-羥色胺主要存在于松果體和下丘腦。研究表明短期治療后在大腦其他區(qū)域，如紋狀體、海馬體、間腦或額葉皮質(zhì)，5-HT 濃度上升［18-16］。

Perez 等［20］微透析研究，鹽酸氟西汀使前額葉皮層多巴胺及去甲腎上腺素濃度上升，這種現(xiàn)象與其能抑制5-HT2C 受體再攝取有聯(lián)系，同時(shí)FLX 也與5-HT2C 受體具有相對(duì)親和力。這種受體亞型對(duì)腹側(cè)多巴胺能神經(jīng)元和腦橋藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元均有抑制作用［21］。Perry 等［22］研究表明，鹽酸氟西汀不影響紋狀體或伏隔核等腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)細(xì)胞外濃度。

Perry 等［23］比較了大鼠5-羥色胺亞型受體5-HT2C 在克隆系細(xì)胞和脈絡(luò)膜叢中對(duì)多種血清素再攝取抑制劑以及三環(huán)抗抑郁藥(TCA)的親和性，同時(shí)也對(duì)比了各種化學(xué)類型的抗抑郁藥對(duì)大鼠5-HT2C 和5-HT2A 兩種受體亞型的結(jié)合力試驗(yàn)。數(shù)據(jù)顯示，鹽酸氟西汀、西酞普蘭等多種SSRI 藥物通過(guò)與5-HT2C 受體結(jié)合而起作用。

Rutter 等［24］在大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行微透析試驗(yàn)，急性外周給藥鹽酸氟西汀后，大鼠紋狀體和間腦細(xì)胞的5-HT 細(xì)胞外濃度上升，與外周給藥濃度呈正相關(guān)且具有劑量依賴性。Sabol 等［25］研究表明，局部間腦輸注鹽酸氟西汀，5-HT 濃度升高，且這種升高趨勢(shì)是外周輸注時(shí)作用的兩倍。Bel 等［26］進(jìn)一步微透析研究大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)，證實(shí)急性鹽酸氟西汀治療后，中縫核合成轉(zhuǎn)換5-羥色胺的能力下降。Kreiss 等［27］水合氯醛麻醉大鼠后，急性給藥FLX，微透析試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示海馬體和紋狀體的5-羥色胺濃度短暫上升，反復(fù)多次給藥刺激，大鼠紋狀體和海馬體的5-羥色胺濃度基線水平升高。Malagie 等［28］證實(shí)，前額葉皮層給藥，具有明顯的劑量依賴性，且中縫核區(qū)出現(xiàn)5-羥色胺的最大增加效應(yīng)。

4.4 長(zhǎng)期鹽酸氟西汀治療

當(dāng)患者長(zhǎng)期服用鹽酸氟西汀時(shí)，機(jī)體多出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)外5-羥色胺含量失衡，5-HT1A 亞型受體區(qū)域內(nèi)5-HT 的釋放數(shù)量和速度也發(fā)生改變，這區(qū)別于短期服用鹽酸氟西?。?7］。

鹽酸氟西汀通過(guò)內(nèi)源性5-羥色胺的增加刺激5-HT1A 受體亞型自身減弱對(duì)大腦皮層細(xì)胞外5-羥色胺的透過(guò)作用。在大腦中存在大量5-羥色胺代謝物以及突觸前膜5-HT1A 亞型受體自身（給藥24 小時(shí)后），大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞外的5-羥色胺基礎(chǔ)濃度增加，但以上變化在96 小時(shí)后恢復(fù)正常水平。因而，鹽酸氟西汀需長(zhǎng)期穩(wěn)定給藥濃度，才能維持大腦細(xì)胞外5-羥色胺足夠濃度，以達(dá)到治療目的［24，29］。

鹽酸氟西汀的長(zhǎng)期治療影響前額葉皮層突觸前膜的多巴胺傳遞，F(xiàn)LX 誘導(dǎo)細(xì)胞外多巴胺濃度增加具有耐受性［30］，與生理鹽水對(duì)照組相比，長(zhǎng)期鹽酸氟西汀治療后細(xì)胞外血清素濃度升高了一倍以上，但多巴胺細(xì)胞外濃度不變。最新研究表明，此現(xiàn)象還與單胺能受體在突觸后膜阻滯相關(guān)［31］。此外，有研究證實(shí)，長(zhǎng)期給藥FLX 誘發(fā)的細(xì)胞外5-羥色胺濃度持續(xù)增加，可能是因?yàn)槟┒?-HT1B 自體雷射器的脫敏，進(jìn)而激活5-羥色胺產(chǎn)生釋放的反饋機(jī)制，5-HT（1A）和5-HT（1B）自身受體脫敏被認(rèn)為是鹽酸氟西汀和其他SSRI 類藥物長(zhǎng)期服用的起效機(jī)制。5-HT 濃度的急速上升源于SSRI 類藥物的使用和5-HT1A受體拮抗劑對(duì)5-HT1A 自身受體的阻斷行為［32］。

鹽酸氟西汀的長(zhǎng)期服用不僅不會(huì)引起如阿片類、膽堿能等其他神經(jīng)遞質(zhì)受體的親和力改變或者下降［33］，而且比三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)心臟系統(tǒng)的毒副作用更小，更微弱的抗膽堿能和抗組胺能作用［34］，這都是FLX 在長(zhǎng)期精神類藥物中的一大優(yōu)勢(shì)。研究表明，鹽酸氟西汀的長(zhǎng)期服用，會(huì)引起大腦海馬體神經(jīng)元細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2 水平上升［35］。最新研究還表明，抗抑郁藥作用機(jī)制之一是在大腦特定性區(qū)域誘發(fā)合成神經(jīng)元細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子，其在成年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有廣泛的營(yíng)養(yǎng)活性。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元進(jìn)行有絲分裂，同時(shí)也調(diào)節(jié)突觸間傳遞，目前已證實(shí)其對(duì)抗抑郁反應(yīng)的作用［36-37］。

5 鹽酸氟西汀的臨床研究進(jìn)展

5.1 對(duì)類似抑郁行為的影響

Rats Wistar-Kyoto 大鼠（WKY 大鼠）具有快速眼動(dòng)睡眠增加的特點(diǎn)，表現(xiàn)為腦電波頻率加快、振幅降低、心率加快、血壓升高、肌肉松弛、陰莖勃起，最明顯的特征是眼球不停地左右擺動(dòng)，快速眼動(dòng)睡眠增加是抑郁癥患者的睡眠常態(tài)。利用遙感監(jiān)測(cè)器監(jiān)測(cè)WKY 大鼠和遠(yuǎn)系Sprague-Dawley 大鼠的腦電圖或肌電圖，抑郁輕度發(fā)作后口服治療（10 mg/kg）。數(shù)據(jù)顯示，Wistar-Kyoto 大鼠快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間增加，快速眼動(dòng)潛伏期減少，WKY 大鼠快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間長(zhǎng)短評(píng)價(jià)抗抑郁藥物效用模型建立失敗，不能為評(píng)價(jià)抗抑郁藥物提供任何有效信息［38］。

同時(shí)患有心臟病和抑郁癥的患者，兩病情是具有聯(lián)系且復(fù)雜雙向的［39］。已有研究證實(shí)，輕度慢性刺激嚙齒類動(dòng)物抑郁模型有明顯的心血管病理變化，經(jīng)過(guò)4 周鹽酸氟西汀的治療能減輕該動(dòng)物模型心血管病理變化和其抑郁行為，這提示患有心臟疾病的患者需要注意鹽酸氟西汀用量，避免其對(duì)心臟的微弱毒性［40］。

5.2 對(duì)類似焦慮行為的影響

人類焦慮癥臨床病理特征對(duì)犬貓分離焦慮癥（SA）臨床病癥具有參考性［41］。社會(huì)性物種，包括狗與人，在與眷戀對(duì)象分離時(shí)，皆會(huì)出現(xiàn)痛苦情緒［42］。分離焦慮癥的患犬常出現(xiàn)突發(fā)攻擊性、睡眠不足、隨地大小便、破壞財(cái)產(chǎn)、過(guò)度發(fā)聲的行為問(wèn)題，SA 患貓常表現(xiàn)排便異常、攻擊、過(guò)度美容、皮膚病等行為［43］。寵物醫(yī)生多基于飼主主觀描述來(lái)診斷寵物的病情，這就需要飼主能清晰判斷分離焦慮癥伴隨的行為問(wèn)題和寵物生理心理引起行為異常［44］。系統(tǒng)脫敏和對(duì)癥下藥是最有效的治療手段，初始階段可用藥物輔助。飼主可通過(guò)教導(dǎo)寵物一些簡(jiǎn)單清晰的指令，以提高寵物的服從性，研究證實(shí)提高寵物的服從性能降低寵物分離焦慮癥的發(fā)病機(jī)率［45］。隨著經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展和寵物醫(yī)療水平的提高，寵物壽命得以延長(zhǎng)，能預(yù)知老年動(dòng)物的SA 發(fā)病率會(huì)日漸增加［46］。

分離焦慮癥和噪音厭惡是伴侶犬兩大頭號(hào)福利問(wèn)題，據(jù)統(tǒng)計(jì)上述問(wèn)題發(fā)生機(jī)率高但確診率低，嚴(yán)重影響伴侶犬的壽命［47］，發(fā)病時(shí)常伴隨禁閉厭惡、破壞財(cái)產(chǎn)等。行為病史和日常錄像資料能幫助醫(yī)生診斷，常用的治療手段為對(duì)癥下藥和行為矯正課程［48］。

分離焦慮癥是犬類的第二大行為問(wèn)題，安樂(lè)死處置的SA 犬只數(shù)目?jī)H次于因攻擊性安樂(lè)死的犬只數(shù)目，大大縮減了犬只的壽命［49］。美國(guó)防虐動(dòng)物委員會(huì)統(tǒng)計(jì)，全國(guó)每年約有330 萬(wàn)只犬只反復(fù)送進(jìn)收容所或救助機(jī)構(gòu)，約有22.2%即67 萬(wàn)只犬只最終安樂(lè)死，其中有相當(dāng)數(shù)量的犬只是SA 病犬。由于只有少數(shù)收容所或救援機(jī)構(gòu)擁有完整的檔案記錄系統(tǒng)，且公開(kāi)的數(shù)據(jù)不包括私人診所的診療記錄，因此SA 病犬的安樂(lè)死率遠(yuǎn)低于公布數(shù)據(jù)。

美國(guó)共有6 300 萬(wàn)養(yǎng)狗家庭，每18 只伴侶犬中就有1 只患SA，流行率為17.2%，保守估計(jì)有1 080萬(wàn)只；英國(guó)的流行率更高為20%，發(fā)病率為50%且發(fā)病時(shí)間不受年齡限制［50］。Hunter 等［51］統(tǒng)計(jì)，澳洲訓(xùn)練師時(shí)常在工作過(guò)程中接觸到SA 病犬，僅有7.9%訓(xùn)練師勸告飼主轉(zhuǎn)介獸醫(yī)進(jìn)一步診斷，約有95.5%訓(xùn)練師認(rèn)同分離焦慮癥可預(yù)防的觀點(diǎn)。

5.3 對(duì)認(rèn)知的影響

采用Morris 水迷宮（Morris Water Maze，MWM）和物體位置記憶（Object Location Memory，OLM）標(biāo)準(zhǔn)行為任務(wù)評(píng)估空間記憶，新物體識(shí)別（Novel Object Recognition，NOR）任務(wù)評(píng)估識(shí)別記憶。Naive 成年大鼠長(zhǎng)期給予低劑量的鹽酸氟西?。ㄒ蝗找淮危?.7 mg/kg，為期28 天），其學(xué)習(xí)能力和短期記憶能力不受影響，但長(zhǎng)期記憶能力下降，空間記憶能力在停藥6 周后自行恢復(fù)正常水平［52］。青春期大鼠接受亞慢行鹽酸氟西汀干預(yù)，其學(xué)習(xí)能力受到影響，試驗(yàn)證實(shí)該類大鼠老年期空間記憶能力較弱［44］。

6 鹽酸氟西汀的應(yīng)用前景

鹽酸氟西汀具有廣泛的應(yīng)用前景，不僅起到抗抑郁和抗焦慮的效果，還能用于惡性腫瘤和神經(jīng)性貪食癥等疾病的治療。

Fluyan 等［53］通過(guò)64 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共6 128 人參與了該調(diào)查。結(jié)果顯示，SSRI 類藥物能減輕酒精、大麻、可卡因和尼古丁上癮者的抑郁癥及焦慮癥，SSRI 類藥物還能幫助以上成癮者減少飲酒、減輕對(duì)毒品的依賴，其中鹽酸氟西汀的抗抑郁和抗焦慮效果最強(qiáng)。惡性腫瘤，因其無(wú)限增殖性和轉(zhuǎn)移性，常使痊愈患者復(fù)發(fā)癌癥。雖然已有許多藥效顯著的靶向藥物，但由于血腦屏障的阻礙，使得藥物無(wú)法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用。有報(bào)道稱，抗抑郁藥物能殺傷癌細(xì)胞且減緩其分裂增殖速度，同時(shí)不受血腦屏障的影響［54］。通過(guò)研究抗抑郁藥物在不同腫瘤模型中的細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)鹽酸氟西汀能誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬或者引發(fā)自噬失調(diào)［55］，目前已有丙咪嗪、馬普替林、氟西汀等被證實(shí)，它們?cè)诎◥盒阅X腫瘤等多種腫瘤模型中取得良好的治療效果［53，56］。飲食失調(diào)癥，常常伴隨其他精神類疾病出現(xiàn)。神經(jīng)性貪食癥能使用抗抑郁藥物治療，鹽酸氟西汀則為其中一種選項(xiàng)，已被證實(shí)該治療是有效的［57］。

不過(guò)鹽酸氟西汀在母乳中藥物殘留量比起其他SSRI 類藥物高，其代謝產(chǎn)物去氟西汀在產(chǎn)后以母乳喂養(yǎng)為主的嬰兒血清中2 個(gè)月內(nèi)均可檢測(cè)到。在一場(chǎng)時(shí)長(zhǎng)為一年的跟蹤調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，部分懷孕期間使用鹽酸氟西汀的孕婦，其嬰兒出現(xiàn)絞痛、躁動(dòng)、易怒等行為副作用，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這些嬰兒發(fā)育中有不良反應(yīng)，孕婦如需使用精神類藥物，盡可能在整個(gè)妊娠期間使用同一藥物，避免中途換藥，進(jìn)而引起更強(qiáng)烈的副作用［58］。

鹽酸氟西汀是目前抗抑郁癥的首選處方藥［59］，也適用于治療焦慮癥、早泄和神經(jīng)性暴食癥等，且獲得各國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)核實(shí)［60］。同時(shí)，它還能有效減輕痛覺(jué)，主要以減輕炎癥性疼痛和減輕對(duì)阿片類藥物的依賴和耐藥性［61］，這使得醫(yī)生在臨床上有一個(gè)更安全、更耐用的用藥選擇。

自鹽酸氟西汀研發(fā)上市以來(lái)，一直都是治療人類抑郁癥和犬貓焦慮癥的首選藥物，因其較小的副作用和不干擾其他單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的受體效能，而被稱為“20 世紀(jì)最好的精神藥物”。