楊冬

抗體是人體免疫細(xì)胞合成的一類蛋白質(zhì)，工作原理與導(dǎo)彈有相似之處，它能識別病原體上特定的標(biāo)記，即抗原。通過識別抗原，抗體可以與病原體結(jié)合，然后通過各種手段消滅它，從而讓身體恢復(fù)健康，可謂人體的“生物導(dǎo)彈”。那么，抗體又是如何成為“生物導(dǎo)彈”的呢？

從分子結(jié)構(gòu)看，抗體是一種Y型蛋白質(zhì)分子（圖1）。這個Y的“兩個枝丫”（圖1中涂色的可變區(qū)）是“生物導(dǎo)彈”的制導(dǎo)裝置，專門識別特定的抗原，并與之結(jié)合。當(dāng)然，作為一枚導(dǎo)彈，只有制導(dǎo)裝置是不夠的，還得有“戰(zhàn)斗部”，這樣才能消滅目標(biāo)。真正的導(dǎo)彈通過爆炸來完成任務(wù)，人體的“生物導(dǎo)彈”又是怎么做的呢？

通過識別抗原，抗體最終會結(jié)合在病原體上?？贵w不同，結(jié)合會造成不同的后果。在一些情況下，被抗體識別出的抗原是病原體中非常重要的蛋白質(zhì)分子（簡稱蛋白）。比如，由疫苗誘導(dǎo)的很多針對病毒（一種常見病原體）的抗體，其結(jié)合位置往往是病毒表面用于侵入人體細(xì)胞的蛋白。這些蛋白與抗體結(jié)合后，就失去了原有功能，病毒也就失去了侵入人體細(xì)胞的能力，即被“中和”了，所以這類抗體又被稱為中和抗體。例如，新型冠狀病毒（簡稱新冠病毒）表面有一種刺突蛋白，該蛋白是病毒侵入人體細(xì)胞的關(guān)鍵。刺突蛋白可以結(jié)合人體細(xì)胞上的受體蛋白（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2），最后啟動一系列生物學(xué)反應(yīng)導(dǎo)致病毒侵入人體細(xì)胞。目前上市的各類新冠病毒疫苗，其作用機制都是誘導(dǎo)人體產(chǎn)生針對刺突蛋白的抗體。當(dāng)抗體結(jié)合了病毒表面的刺突蛋白后，該蛋白就失去了功能，從而導(dǎo)致病毒被“中和”。也就是說，“生物導(dǎo)彈”通過“中和”摧毀了目標(biāo)，完成了任務(wù)。

在另一些情況下，結(jié)合在病原體上的抗體會召集免疫細(xì)胞來攻擊病原體并殺死它們。在這種情況下，結(jié)合了抗體的病原體就像古代腦后插著木牌的死囚。病原體上的“標(biāo)簽”是指抗體中能夠被免疫細(xì)胞識別的部分。在多數(shù)情況下，入侵人體組織的細(xì)菌（一種常見病原體）被抗體識別后，抗體會在這些細(xì)菌表面貼上“標(biāo)簽”以便免疫細(xì)胞識別。在抗體的幫助下，巨噬細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）就可以找到細(xì)菌，并與抗體結(jié)合，最終吞噬這些細(xì)菌，從而控制細(xì)菌感染。這一次，“生物導(dǎo)彈”通過“貼標(biāo)簽”摧毀了目標(biāo)，完成了任務(wù)。

不過，不同病原體上的抗原千變?nèi)f化，人體又是怎么知道應(yīng)該合成什么樣的抗體去識別它們呢？

這就要從抗體分子的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)講起。這個Y型分子兩個“枝丫”的頂部是可變區(qū)，因為“可變”，所以該區(qū)域的氨基酸序列在不同的抗體中有很大差別?！爸ρ尽钡南掳氩恳约癥底下的“一豎”是恒定區(qū)，在所有的抗體分子中，恒定區(qū)只包含幾種氨基酸序列，種類屈指可數(shù)。之所以會有區(qū)別，是因為兩個區(qū)域扮演的角色不同?？勺儏^(qū)的主要作用是識別抗原。既然抗原有很多種類，那么不同抗體的可變區(qū)必然有不同的結(jié)構(gòu)，反映到氨基酸序列上就是大量不同的氨基酸序列。恒定區(qū)的主要作用是穩(wěn)定抗體分子結(jié)構(gòu)和召集免疫細(xì)胞，因此并不需要多變的結(jié)構(gòu)，所以其氨基酸序列比較固定。

那么，氨基酸序列之間的差異又是怎么形成的呢？蛋白質(zhì)的氨基酸序列是由其基因編碼的，也就是說氨基酸序列最后就是由基因序列來決定的。從理論上說，一個氨基酸序列就必然對應(yīng)一段不同的基因序列?？紤]到人體需要應(yīng)對大量不同的抗原，人體產(chǎn)生的抗體就必須包括大量不同的可變區(qū)。如果每一種可能的可變區(qū)背后都有一個基因，那么編碼抗體的基因就會遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人體基因總數(shù)。所以，人體（以及其他可以形成抗體的動物）使用了一個比較“聰明”的方法—排列組合，即人體的免疫球蛋白基因在編碼可變區(qū)時其實只是編碼了一些基因片段，當(dāng)形成抗體的細(xì)胞（即B細(xì)胞）成熟時，這些基因片段可以通過基因重排合成抗體的基因，每一種B細(xì)胞只包含了一種重排后的基因。

所以，最后病原體面對的是一系列B細(xì)胞，每一種B細(xì)胞都可以合成特定的抗體。如果B細(xì)胞合成的抗體可以識別該病原體上的抗原，那么該B細(xì)胞就會擴(kuò)增并且最后轉(zhuǎn)化成專門大量分泌此類抗體的漿細(xì)胞。由于每種病原體上可能有不同的抗原，而且即使是同樣的抗原也可能有多種不同抗體可以識別它，所以在一次感染中，會有不同種類的B細(xì)胞擴(kuò)增，最后可以形成許多不同的抗體。

既然抗體威力巨大，我們是否可以利用這些 “生物導(dǎo)彈”治療疾病呢？比如，如果腫瘤細(xì)胞上面有特異的抗原，那么開發(fā)一種針對這種抗原的抗體，是否可以像導(dǎo)彈定點摧毀目標(biāo)那樣消滅腫瘤細(xì)胞呢？

20世紀(jì)70年代，在人類掌握了大量生產(chǎn)特定抗體的技術(shù)（即單克隆抗體技術(shù)）后，科學(xué)家就產(chǎn)生了利用抗體治療疾病的想法。當(dāng)時，科學(xué)家利用小鼠的B細(xì)胞與它的骨髓瘤細(xì)胞融合（即雜交瘤技術(shù)）制備單克隆抗體，從根本上講，使用這種方法制備的抗體是小鼠的抗體。由于這些抗體的氨基酸序列與人體的氨基酸序列差距較大，所以注射到人體內(nèi)可能會被人體免疫系統(tǒng)視作“入侵者”（即具有免疫原性），從而導(dǎo)致人體產(chǎn)生針對它們的抗體—人抗鼠抗體。人抗鼠抗體最后將清除來自小鼠的抗體藥物，甚至還可能導(dǎo)致過敏疾病。

要研發(fā)基于抗體的藥物，必須先解決上述問題。從20世紀(jì)80年代開始，科學(xué)家為此做了不懈的努力，如今，問題在很大程度上被解決了，實現(xiàn)了抗體藥物的實用化（圖2）。在各類解決方法中，最簡單的是構(gòu)建“嵌合抗體”。嵌合抗體的可變區(qū)是來自通過雜交瘤技術(shù)得到的鼠源抗體，但是其恒定區(qū)使用人抗體恒定區(qū)的氨基酸序列。采用這種技術(shù)后，由于新的抗體中來自小鼠的成分大大減少，所以其誘導(dǎo)人抗鼠抗體的概率也下降了。在嵌合抗體之后出現(xiàn)的新一代的抗體中，小鼠的成分進(jìn)一步減少。通過“人源化”技術(shù)，科學(xué)家不僅令新一代抗體的恒定區(qū)使用人抗體的氨基酸序列，還把可變區(qū)的大部分氨基酸序列也改成人抗體的氨基酸序列，進(jìn)一步降低了人對抗體產(chǎn)生免疫反應(yīng)的可能性。

最新的技術(shù)則是制備全部由人源氨基酸序列構(gòu)成的抗體（即全人源抗體），這可以在最大程度上避免人抗鼠抗體的生成。不過，制備全人源抗體的技術(shù)非常復(fù)雜，其中一種方法是通過基因工程將小鼠體內(nèi)編碼免疫球蛋白的基因完全改成人的基因。在此基礎(chǔ)上，利用小鼠雜交瘤技術(shù)制備的抗體完全由人的基因編碼，其氨基酸也與人體無異。

解決了抗體的免疫原性問題后，抗體藥物逐步實現(xiàn)了實用化，并且最終在本世紀(jì)初進(jìn)入了爆發(fā)期。最初，抗體藥物大多是針對惡性腫瘤的。比如，一種比較成功的抗體藥物赫賽汀是針對人表皮生長因子受體2（Her2）的人源化抗體。研究表明，Her2在某些癌細(xì)胞中有大量表達(dá)，而且對于這些癌細(xì)胞的增殖往往起重要作用。利用赫賽汀結(jié)合Her2，可以抑制它的功能，從而抑制癌細(xì)胞的生長。赫賽汀對某些類型的乳腺癌有非常好的治療效果，可以明顯降低患者的復(fù)發(fā)概率或延長癌癥晚期患者的生存時間。

除了作為抗癌藥物，抗體也可以作為抗炎癥藥物使用。一個重要的例子是抗“腫瘤壞死因子”（TNFα）的全人源抗體修美樂。由于TNFα參與人體中多種炎癥反應(yīng)，所以修美樂可以治療多種與炎癥有關(guān)的疾病，其中最重要的是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。由于其用途廣泛，在各種同類藥物中，修美樂曾多年位居年度銷售冠軍。2020年，其銷售額達(dá)214億美元。不過，由于TNFα是人體控制感染的重要細(xì)胞因子，所以利用修美樂抑制TNFα的功能也會有一定的副作用。例如，由于TNFα在控制結(jié)核分枝桿菌感染中發(fā)揮重要作用，修美樂在一定程度上增加了病人患肺結(jié)核的可能性。

除了上述用途外，抗體類藥物還被用于控制病毒感染（如對埃博拉病毒、新冠病毒的治療）和控制偏頭痛（通過抑制某些G-蛋白偶聯(lián)受體）。除了直接使用“裸抗體”外，科學(xué)家還可以對抗體進(jìn)行改造，如令其偶聯(lián)小分子藥物或放射性同位素。改造后的抗體可以通過與抗原結(jié)合把這些藥物遞送到靶點附近，與“裸抗體”相比，改造后的抗體會達(dá)到更好的治療效果。

除此之外，目前還有一種被稱為 “雙抗”的新型抗體。傳統(tǒng)抗體Y型結(jié)構(gòu)的兩個“枝丫”因為包含了同樣的可變區(qū)序列，所以識別的是同樣的抗原。通過基因工程，科學(xué)家可以使抗體的兩個“枝丫”包含不同的可變區(qū)，從而分別識別不同的抗原。這種“雙抗”在某些情況下可以實現(xiàn)特殊的治療效果。比如，利用“雙抗”同時識別某個腫瘤細(xì)胞上的抗原（如在某些淋巴瘤或白血病細(xì)胞上高表達(dá)的CD19）和T細(xì)胞上的抗原（如CD3），就可以把T細(xì)胞“拉”到腫瘤細(xì)胞附近，讓T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊。

可以想象，隨著技術(shù)的發(fā)展，抗體的新用途會不斷出現(xiàn)。目前，對于患者而言，使用抗體藥物的最大限制因素是高昂的價格。所以，如何使患者用得起抗體藥物，是醫(yī)藥界需要解決的重要議題。除此之外，如何進(jìn)一步增強抗體藥物的治療效果，如何應(yīng)對抗藥性問題，如何拓寬其使用范圍等，也都是目前研究的熱點。