賀加貝 孫曉瓊 董柏君 朱 輝 田 婕 朱慧琛

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。基于人群的研究顯示，前列腺癌患者具有更高的血栓栓塞性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，外科手術(shù)治療均可導(dǎo)致該類(lèi)患者靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的發(fā)生率增高[2]。若未予積極預(yù)防或及時(shí)診治，將導(dǎo)致肺栓塞等嚴(yán)重甚至致命的并發(fā)癥發(fā)生。目前，超聲引導(dǎo)下前列腺冷凍消融術(shù)和達(dá)芬奇機(jī)器人輔助前列腺癌根治術(shù)是兩種較先進(jìn)的局限性前列腺癌的治療手段。冷凍消融術(shù)通過(guò)直接損傷腫瘤細(xì)胞并介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)機(jī)體全身免疫反應(yīng)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[3]；其優(yōu)點(diǎn)為操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、患者痛苦少。達(dá)芬奇機(jī)器人輔助手術(shù)具有術(shù)中充分暴露術(shù)野、減輕手術(shù)創(chuàng)傷、提高手術(shù)精確度、減少術(shù)中出血量、促進(jìn)術(shù)后康復(fù)等優(yōu)點(diǎn)。這兩種新型的手術(shù)方式對(duì)患者術(shù)后凝血功能、纖溶功能及血栓形成的調(diào)節(jié)有何影響，目前尚無(wú)系統(tǒng)性的相關(guān)研究。本研究回顧性分析2018年9月—2020年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院行前列腺冷凍消融術(shù)或達(dá)芬奇機(jī)器人輔助前列腺癌根治術(shù)的260例局限性前列腺癌患者的臨床資料，探討這兩種手術(shù)方式對(duì)局限性前列腺癌患者術(shù)后凝血功能和纖溶功能的影響，以期為臨床防治圍手術(shù)期患者血栓形成提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2018年9月—2020年12月間上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院收治的260例局限性前列腺癌患者的臨床資料?；颊吣挲g范圍47～87歲，年齡為(70.8±7.5)歲。根據(jù)手術(shù)方式將患者分為前列腺冷凍消融術(shù)組(冷凍組)和達(dá)芬奇機(jī)器人輔助前列腺癌根治術(shù)組(達(dá)芬奇組)，每組130例。納入標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤臨床分期為T(mén)1或T2N0M0期；Gleason評(píng)分≤7分；盆腔多參數(shù)MRI或CT檢查，以及骨掃描檢查確認(rèn)腫瘤位于前列腺內(nèi)，未突破包膜，無(wú)淋巴結(jié)、骨等部位轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前1周內(nèi)服用阿司匹林、華法林、達(dá)比加群等抗凝藥物；入院前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦卒中、多發(fā)性創(chuàng)傷；臥床持續(xù)時(shí)間>72 h；有血液系統(tǒng)疾病史或家族史；敗血癥；充血性心力衰竭；COPD。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)(倫理號(hào)為仁濟(jì)倫審[2018]152號(hào))。

1.2 方法 兩組患者均采用靜脈-吸入復(fù)合麻醉。靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.35 μg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、羅庫(kù)溴銨0.9 mg/kg行麻醉誘導(dǎo)；靜脈泵注丙泊酚3 mg/(kg·h)、瑞芬太尼6 μg/(kg·h)，復(fù)合吸入體積分?jǐn)?shù)為0.015的七氟烷1.5%，間斷注射羅庫(kù)溴銨行麻醉維持，根據(jù)術(shù)中情況和患者的生命體征變化調(diào)整藥物劑量。

冷凍組應(yīng)用美國(guó)Endocare公司的Cryocare氬氦刀系統(tǒng)?；颊呷〗厥唬诮?jīng)直腸超聲探頭引導(dǎo)下，經(jīng)會(huì)陰置入冷凍針至腫瘤位置后，放置測(cè)溫針，插入尿道保護(hù)器；使用高壓氬氣接通冷凍針，最低溫-135 ℃～-145 ℃，冷凍10 min后接通高壓氦氣升溫至15 ℃～20 ℃，復(fù)溫5 min，再重復(fù)冷凍-復(fù)溫1個(gè)循環(huán)后，拔除所有探針和尿道保護(hù)器，留置導(dǎo)尿管，會(huì)陰處以敷料加壓包扎。

達(dá)芬奇組應(yīng)用美國(guó)Intuitive Surgical公司的達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人系統(tǒng)、機(jī)器人專(zhuān)用手術(shù)器械，以及部分傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)器械?；颊呷☆^低腳高位，將其固定于手術(shù)床。設(shè)置機(jī)械臂位置，完成套管針(Trocar)穿刺后，經(jīng)腹腔前入路逐層分離并暴露前列腺和雙側(cè)盆底筋膜反折，縫扎陰莖背深復(fù)合體，逐層切開(kāi)結(jié)締組織至Denonvilliers筋膜，暴露并鉗夾雙側(cè)前列腺血管蒂，離斷前列腺尖部，剪斷尿道，完整切除前列腺，指檢檢查直腸無(wú)損傷后，移開(kāi)標(biāo)本，縫合尿道與膀胱，留置導(dǎo)尿管、引流管，移除機(jī)械臂，縫合切口。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 比較兩組患者的一般情況(包括年齡、身高、體重)和手術(shù)情況(麻醉和手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量)。分別于手術(shù)前1 d、手術(shù)后1 d檢測(cè)兩組患者的凝血指標(biāo)[PT、APTT、凝血酶時(shí)間(TT)]、纖溶指標(biāo)[D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)]，以及炎癥因子(IL-2、IL-6、TNF-α)水平。比較兩組患者出院前血栓所致惡性臨床事件(心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等)的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般情況比較 冷凍組患者年齡、身高、體重分別為(71.50±8.23)歲、(169.08±4.82) cm、(67.43±9.10) kg，達(dá)芬奇組分別為(70.12±6.64)歲、(170.30±5.25) cm、(69.16±7.88) kg；兩組間患者年齡、身高、體重的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。

2.2 兩組患者手術(shù)情況比較 冷凍組患者麻醉時(shí)間為(117.82±30.51) min、手術(shù)時(shí)間為(92.39±26.57) min，均顯著短于達(dá)芬奇組的(159.49±35.84)、(121.20±32.91) min(P值均<0.01)；冷凍組術(shù)中出血量為(41.62±11.05) mL，顯著少于達(dá)芬奇組的(152.69±134.42) mL(P<0.01)。

2.3 兩組手術(shù)前后凝血和纖溶指標(biāo)比較 兩組間患者術(shù)前PT、APTT、TT，以及D-二聚體、FDP水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。兩組患者術(shù)后APTT、PT、TT均顯著短于同組術(shù)前(P值分別<0.01、0.05)，D-二聚體、FDP水平均顯著高于同組術(shù)前(P值均<0.01)。冷凍組術(shù)后APTT、PT、TT均顯著短于達(dá)芬奇組術(shù)后(P值分別<0.01、0.05)，D-二聚體、FDP水平均顯著高于達(dá)芬奇組術(shù)后(P值均<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者手術(shù)前后凝血、纖溶指標(biāo)水平的比較

2.4 兩組手術(shù)前后炎癥因子水平比較 兩組患者間術(shù)前血清IL-2、IL-6、TNF-α水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。兩組患者術(shù)后血清IL-6水平均顯著高于同組術(shù)前(P值均<0.01)、TNF-α水平顯著低于同組術(shù)前(P值分別<0.01、0.05)；冷凍組術(shù)后IL-2水平顯著高于同組術(shù)前(P<0.01)，達(dá)芬奇組術(shù)前與術(shù)后IL-2水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。達(dá)芬奇組術(shù)后IL-2水平顯著低于冷凍組術(shù)后(P<0.01)，IL-6水平顯著高于冷凍組術(shù)后(P<0.05)；兩組間術(shù)后TNF-α水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后炎癥因子水平的比較

2.5 兩組患者血栓所致惡性臨床事件比較 兩組患者出院前均無(wú)心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等血栓所致的惡性臨床事件發(fā)生。

3 討 論

既往研究發(fā)現(xiàn)，癌癥的發(fā)生與凝血狀態(tài)存在一定聯(lián)系[4]；惡性腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)與腫瘤過(guò)表達(dá)促凝劑的能力有關(guān)，從而導(dǎo)致血小板凝聚、栓子形成[5]。惡性腫瘤和年齡增長(zhǎng)是凝血系統(tǒng)激活和血栓形成的主要危險(xiǎn)因素，惡性腫瘤患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與高水平的凝血標(biāo)志物和血栓形成標(biāo)志物有關(guān)[6]。前列腺癌患者因纖溶系統(tǒng)被激活而使血栓栓塞和出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。外科手術(shù)創(chuàng)傷能激活患者的凝血功能，故建議采用抗血栓治療來(lái)預(yù)防術(shù)后VTE的發(fā)生[7]。一項(xiàng)前瞻性觀(guān)察研究[8]結(jié)果表明，VTE被判定為盆腔腫瘤患者手術(shù)后(如根治性前列腺切除術(shù))最常見(jiàn)的死亡原因。

目前，前列腺癌患者行微創(chuàng)手術(shù)后凝血、纖溶功能改變和血栓栓塞發(fā)生的相關(guān)情況仍待探索。既往研究多集中于檢測(cè)腹腔鏡或達(dá)芬奇機(jī)器人輔助前列腺癌根治術(shù)圍手術(shù)期患者凝血、纖溶指標(biāo)水平的變化。美國(guó)和歐洲的一項(xiàng)大樣本量的研究[9]發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)和達(dá)芬奇機(jī)器人輔助前列腺癌根治術(shù)后患者VTE發(fā)生率僅為0.5%。瑞典前列腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)(PCBaSe)針對(duì)45 065例患者的一項(xiàng)研究[2]結(jié)果表明，所有前列腺癌患者的血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率增高均與外科手術(shù)有關(guān)。S?ily等[10]的研究也進(jìn)一步證明，達(dá)芬奇機(jī)器人輔助前列腺切除手術(shù)會(huì)明顯激活患者的凝血功能，術(shù)前應(yīng)積極制訂血栓形成的預(yù)防策略。一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究[11]發(fā)現(xiàn)，接受手術(shù)治療的前列腺癌患者中VTE患者的死亡率較無(wú)VTE患者高60倍(分別為0.1%和6.0%)；微創(chuàng)前列腺手術(shù)與開(kāi)放性手術(shù)的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相同，高血栓風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者在微創(chuàng)手術(shù)后，也應(yīng)預(yù)防血栓的形成。冷凍消融術(shù)是目前局限性前列腺癌患者的新型微創(chuàng)治療方法，其圍手術(shù)期血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以及其與達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)效果孰優(yōu)孰劣，鮮見(jiàn)報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后APTT、PT、TT均顯著短于同組術(shù)前，D-二聚體、FDP水平均顯著高于同組術(shù)前，表明兩種微創(chuàng)手術(shù)后患者的凝血功能和纖溶功能均發(fā)生改變。冷凍手術(shù)的目的是在根除所有癌細(xì)胞的同時(shí)不損傷臨近的健康組織。病變組織的冷凍消融通過(guò)對(duì)指定區(qū)域使用低溫探頭來(lái)完成，使目標(biāo)區(qū)域組織快速冷凍，而組織的解凍則是被動(dòng)的。通常認(rèn)為，快速冷凍使細(xì)胞內(nèi)液形成冰晶造成直接破壞，同時(shí)因寒冷導(dǎo)致細(xì)胞外冰晶形成，由于滲透平衡改變，水從細(xì)胞內(nèi)脫出至間質(zhì)，引起細(xì)胞脫水；而解凍時(shí)低滲間質(zhì)中的水流入細(xì)胞，在雙重作用下破壞細(xì)胞膜和細(xì)胞器。冷凍術(shù)后細(xì)胞膜破壞增多，使得炎癥因子IL水平明顯升高。在全身炎癥反應(yīng)的情況下，系統(tǒng)凝血的激活主要由IL驅(qū)動(dòng)，而TNF-α可能參與抗凝和纖溶通路的變化。冷凍后可能誘導(dǎo)全身促凝狀態(tài)和纖維蛋白溶解抑制[12]。全身促凝血改變的表現(xiàn)類(lèi)似于菌血癥或內(nèi)毒素血癥引起的全身炎癥反應(yīng)，在這種情況下，組織因子驅(qū)動(dòng)的凝血酶生成不能被功能失常的抗凝血途徑充分代償，也不能被受抑制的纖溶系統(tǒng)充分平衡，從而導(dǎo)致廣泛的系統(tǒng)性血管內(nèi)纖維蛋白沉積，增加了血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。以上有可能是冷凍組患者D-二聚體、FDP水平顯著高于達(dá)芬奇組患者的原因。此外，由于冷凍引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的冰晶形成，導(dǎo)致血管壁受損，經(jīng)解凍后，受損的內(nèi)皮細(xì)胞與血小板接觸，從而形成血栓。

多項(xiàng)研究結(jié)果表明，炎癥與凝血間存在相互關(guān)系，一方面炎癥促進(jìn)高凝狀態(tài)，另一方面血栓高凝狀態(tài)也可促進(jìn)炎癥發(fā)展。腫瘤組織的冷凍治療可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凝固性壞死，并導(dǎo)致細(xì)胞破裂以及細(xì)胞內(nèi)容物和促炎細(xì)胞因子(IL-2)釋放，從而啟動(dòng)先天免疫反應(yīng)，吸引粒細(xì)胞和(或)巨噬細(xì)胞聚集[13]。壞死組織釋放損傷相關(guān)的模式分子(damage-associated molecular patterns，DAMPs)，包括熱休克蛋白、S100蛋白、非蛋白質(zhì)成分和核酸。各種免疫途徑被激活，使冷凍消融產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫反應(yīng)[14]。既往研究結(jié)果顯示，IL-2能調(diào)動(dòng)機(jī)體細(xì)胞免疫，有效殺傷腫瘤細(xì)胞[15]，同時(shí)其還能抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。新發(fā)現(xiàn)的人纖維介素凝血酶原酶可能是腫瘤環(huán)境中誘導(dǎo)促凝活性的重要因子，可直接催化凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘哪?。有研究[17]結(jié)果表明，IL-2可誘導(dǎo)人纖維介素表達(dá)，這可能是炎癥因子激活凝血的機(jī)制。本研究結(jié)果顯示，冷凍組術(shù)后IL-2水平顯著高于同組術(shù)前，達(dá)芬奇組術(shù)前與術(shù)后IL-2水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；達(dá)芬奇組術(shù)后IL-2水平顯著低于冷凍組術(shù)后；考慮冷凍組高水平IL-2可能通過(guò)上述機(jī)制引發(fā)機(jī)體處于高凝狀態(tài)，增加了VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，冷凍組的麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間均顯著短于達(dá)芬奇組，術(shù)中出血量顯著少于達(dá)芬奇組。因此可以認(rèn)為，冷凍消融術(shù)在縮短麻醉、手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血量方面均優(yōu)于達(dá)芬奇機(jī)器人輔助手術(shù)。考慮到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和時(shí)間記錄的人為不確定性因素，即使根據(jù)Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表[18]提示患者血栓風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有減少，但縮短手術(shù)操作時(shí)間對(duì)于減少?lài)中g(shù)期血栓形成的作用仍應(yīng)得到進(jìn)一步討論與評(píng)估。

綜上所述，冷凍消融術(shù)較達(dá)芬奇機(jī)器人輔助手術(shù)能顯著縮短局限性前列腺癌患者的手術(shù)和麻醉時(shí)間，減少術(shù)中出血量。然而，冷凍消融術(shù)通過(guò)激活多條免疫途徑，誘發(fā)機(jī)體強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，觸發(fā)凝血因子的級(jí)聯(lián)激活，致使纖溶功能亢進(jìn)，引發(fā)機(jī)體高凝狀態(tài)，增加VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。鑒于臨床情況的復(fù)雜性，在為患者制訂圍手術(shù)期血栓預(yù)防方案時(shí)，應(yīng)一并考慮冷凍消融術(shù)相關(guān)的血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。