范夢(mèng)夢(mèng) 盛少琴 俞蕾媛 徐 晶 潘弘毅

1 臨床資料患者女，31歲，G1P1，因“停經(jīng)82 d，不規(guī)則陰道流血62 d”于2020年8月31日入院。2016年12月24日該患者足月分娩1女活嬰(2 400 g)，產(chǎn)后出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)則，周期1～3月，經(jīng)期3～5 d，多次至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮月經(jīng)不調(diào)，遂予調(diào)經(jīng)治療，效果欠佳?；颊呔驮\前末次月經(jīng)時(shí)間為2020年6月10日。2020年7月1日患者開(kāi)始出現(xiàn)陰道流血，量少、色暗紅，時(shí)有時(shí)無(wú)。停經(jīng)31 d時(shí)(2020年7月11日)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血β-人絨毛膜促性腺激素(HCG)為44.4 U/L，停經(jīng)36 d時(shí)(2020年7月16日)血β-HCG為45.4 U/L，考慮患者異位妊娠可能，囑其定期復(fù)查。停經(jīng)54 d時(shí)(2020年8月3日)患者至浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科查血β-HCG為34.6 U/L。腹部超聲檢查提示子宮前壁肌層貼近內(nèi)膜處可見(jiàn)大小為2.3 cm×1.4 cm，偏高、不均回聲區(qū)。彩色多普勒血流顯像(CDFI)提示內(nèi)部可見(jiàn)較豐富的血流信號(hào)，宮腔分離約0.26 cm，內(nèi)透聲可，見(jiàn)1.2 cm×0.2 cm條狀高回聲，未見(jiàn)明顯血流信號(hào)，考慮積血可能。結(jié)合患者的癥狀、體征，考慮不全流產(chǎn)、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，建議患者行清宮術(shù)，患者拒絕。2020年8月24復(fù)查血β-HCG為65.5 U/L，超聲檢查提示子宮前壁肌層可見(jiàn)范圍約2.5 cm×1.7 cm，偏高、不均回聲，與子宮內(nèi)膜分界不清，內(nèi)可見(jiàn)較豐富血流信號(hào)(圖1)。超聲診斷：子宮前壁不均回聲并血供豐富。結(jié)合患者的癥狀、體征及上述檢查結(jié)果，仍考慮前述診斷，與患者及其家屬溝通病情并簽署知情同意書(shū)后于當(dāng)天行清宮術(shù)。刮出宮腔內(nèi)容物的病理學(xué)檢查提示胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)，核分裂不明顯(圖2)；免疫組織化學(xué)(簡(jiǎn)稱(chēng)免疫組化)染色提示上皮標(biāo)記細(xì)胞角蛋白(CK)陽(yáng)性，上皮鈣黏素(E-Cad)陽(yáng)性，人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her-2)陽(yáng)性，腫瘤增殖陽(yáng)性指數(shù)(Ki67)為10%。確診患者疾病為PSTT，并收治入院。入院后體格檢查示：體溫36.8 ℃，脈搏69次/min，呼吸20次/min，血壓99/59 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高156 cm，體重60.3 kg。神志清，精神可，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。心肺聽(tīng)診無(wú)殊；腹軟，無(wú)壓痛；雙下肢無(wú)水腫。婦科檢查示：外陰發(fā)育正常，已婚已產(chǎn)式；陰道通暢，少量咖啡色分泌物；宮頸光，子宮前位，正常大小，質(zhì)中，活動(dòng)度可，無(wú)壓痛，雙側(cè)附件未及增厚、壓痛。人乳頭瘤病毒(HPV)23分型為陰性，液基薄層脫落細(xì)胞學(xué)檢查(TCT)未見(jiàn)惡性細(xì)胞和上皮內(nèi)病變細(xì)胞(NILM)。盆腔MRI提示子宮前壁可見(jiàn)大小為3.0 cm×2.0 cm的團(tuán)塊狀異常信號(hào)灶(圖3)，T1W1呈等信號(hào)，T2W2呈高信號(hào)，DWI呈等信號(hào)，增強(qiáng)后呈結(jié)節(jié)狀漸進(jìn)性強(qiáng)化。子宮前壁局部?jī)?nèi)膜、結(jié)合帶連續(xù)性中斷，盆壁未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)及液性暗區(qū)。盆腔MRI診斷：子宮前壁占位，子宮宮腔鏡術(shù)后改變。清宮術(shù)后第7天(2020年8月31日)復(fù)查血β-HCG為3.9 U/L，術(shù)后第9天(2020年9月2日)復(fù)查血β-HCG為4.8 U/L。

圖1 胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤超聲圖像，箭頭所指處彩色部分表示動(dòng)靜脈血流信號(hào)

A 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富,呈粉紅染色，核深染而有異型性，血管內(nèi)有纖維素樣滲出(H-E染色，×200) B 腫瘤細(xì)胞呈片狀或條索樣排列，散在浸潤(rùn)于肌壁間，平滑肌纖維中斷(H-E染色，×200)圖2 胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤宮腔刮出物的病理學(xué)檢查結(jié)果

圖3 盆腔MRI檢測(cè)胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(箭頭所示)

2020年9月3日行腹腔鏡下全子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)子宮前壁一淺黃色結(jié)節(jié)，大小約3.0 cm×2.5 cm×2.0 cm，侵犯子宮肌層，局部達(dá)漿膜層。術(shù)后第4天(2020年9月7日)復(fù)查血β-HCG為0.6 U/L。全子宮+雙側(cè)輸卵管取組織行病理學(xué)檢查提示：子宮胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，浸潤(rùn)深肌層，核分裂<2個(gè)/10個(gè)高倍鏡視野，子宮內(nèi)膜呈增生期反應(yīng)，子宮頸黏膜慢性炎癥，雙側(cè)輸卵管組織及(右)輸卵管系膜囊腫。術(shù)后診斷：胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤Ⅰ期。因距離患者前次妊娠時(shí)間>24個(gè)月，術(shù)后11 d(2020年9月14日)開(kāi)始予依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/依托泊苷+順鉑(EMA/EP)方案行輔助化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱(chēng)化療)，術(shù)后13 d(2020年10月16日)復(fù)查血β-HCG為0.1 U/L。予3個(gè)療程的輔助化療后，患者出院，至截稿時(shí)仍在隨訪中，檢查無(wú)異常，腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)。

2 討 論P(yáng)STT最早于1976年由Kurman等發(fā)現(xiàn)，該腫瘤起源于中間型滋養(yǎng)細(xì)胞，生長(zhǎng)緩慢，臨床較為罕見(jiàn)，常因漏診、誤診導(dǎo)致患者病情延誤[1]。PSTT多發(fā)于平均年齡為32歲的育齡期婦女[2]，其病因尚未明確，可繼發(fā)于足月產(chǎn)、早產(chǎn)、流產(chǎn)、葡萄胎等，間隔時(shí)間數(shù)月至數(shù)年不等。該病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血或停經(jīng)，陰道流血量少，極少數(shù)因浸潤(rùn)血管致陰道大量流血，停經(jīng)時(shí)間長(zhǎng)短不一[3]。77%～90%的PSTT患者會(huì)出現(xiàn)血β-HCG水平的升高，但顯著低于其他滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，一般≤1 000 U/L，故患者通常無(wú)惡心、嘔吐等早孕反應(yīng)[1]。血β-HCG持續(xù)低水平升高可作為診斷PSTT的依據(jù)之一，但并非評(píng)估患者腫瘤預(yù)后的可靠標(biāo)志物。2020年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤臨床實(shí)踐指南指出，對(duì)于血β-HCG水平僅在治療前升高的患者，可將β-HCG作為其隨訪監(jiān)測(cè)的指標(biāo)[3]。超聲通?？砂l(fā)現(xiàn)PSTT患者子宮肌層或?qū)m腔異?；芈暭把餍盘?hào)[4]，然而部分患者的超聲特征可缺如，通過(guò)術(shù)后病理學(xué)檢查方才確診為PSTT，故超聲不能作為診斷PSTT的主要檢查手段。本例患者產(chǎn)后3年持續(xù)月經(jīng)不調(diào)，就診前2月開(kāi)始出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血，查血β-HCG呈持續(xù)低水平升高，超聲檢查提示子宮肌層異?；芈暭把餍盘?hào)，符合相關(guān)疾病診斷要點(diǎn)。對(duì)于血β-HCG水平升高的患者，排除妊娠后，需進(jìn)一步行病理學(xué)檢查，以與絨毛膜癌(CC)、上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(ETT)、超常胎盤(pán)反應(yīng)(EPS)、胎盤(pán)結(jié)節(jié)(PSN)等疾病進(jìn)行鑒別診斷。

PSTT病理學(xué)大體觀?？梢?jiàn)腫瘤病灶邊界清晰、形態(tài)多樣，呈結(jié)節(jié)狀，直徑為1～10 cm，腫瘤切面常為灰白色、灰黃色或紫褐色的質(zhì)中、實(shí)性組織，約半數(shù)病例可見(jiàn)局灶樣出血或壞死[5]，與本病例的大體觀表現(xiàn)相似：即子宮前壁一直徑約3 cm的淺黃色結(jié)節(jié)，邊界清晰。在高倍鏡視野下，PSTT腫瘤組織常無(wú)絨毛，呈圓形、卵圓形或多邊形，細(xì)胞質(zhì)豐富，體積較正常細(xì)胞增大，以單核細(xì)胞浸潤(rùn)為主，也可見(jiàn)雙核或多個(gè)核分裂，細(xì)胞核嗜酸性，多數(shù)可深染，細(xì)胞質(zhì)粉紅染色，嗜酸性或嗜雙色性[1]。腫瘤細(xì)胞常呈片狀、團(tuán)狀或條索狀排列，也可單個(gè)穿插浸潤(rùn)于平滑肌間，常致平滑肌束斷裂，但平滑肌無(wú)壞死改變[5]。PSTT的一個(gè)重要的特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)血管，取代內(nèi)皮細(xì)胞，但血管整體結(jié)構(gòu)尚可維持；另一個(gè)重要特點(diǎn)為細(xì)胞外纖維素樣滲出，通常位于腫瘤種植部位[2]。本例患者病理學(xué)檢查可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富,呈粉染，細(xì)胞核深染而有異型性，浸潤(rùn)子宮肌層并分隔平滑肌肌束，血管內(nèi)纖維素樣滲出明顯，符合上述文獻(xiàn)的描述。PSTT免疫組化特點(diǎn)為胎盤(pán)催乳素(hPL)[6]、CK[6]、胎盤(pán)堿性磷酸酶(PLAP)[2]、細(xì)胞角蛋白、HCG等呈陽(yáng)性，其中hPL多呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，HCG常表現(xiàn)為局灶陽(yáng)性，抑制素-α(inhibin-α)、波形蛋白(vimentin)和P63均呈陰性[2]，Ki67陽(yáng)性標(biāo)記指數(shù)約8%～30%[1]。本例患者免疫組化顯示，CK染色呈彌漫陽(yáng)性，Ki67陽(yáng)性指數(shù)約10%，與上述特點(diǎn)描述相符。

PSTT首選手術(shù)治療，原則上應(yīng)切除一切病灶，包括子宮及雙側(cè)附件。由于PSTT卵巢轉(zhuǎn)移較少見(jiàn)，病變多局限于子宮，故對(duì)于術(shù)中未見(jiàn)卵巢轉(zhuǎn)移的年輕患者建議保留卵巢。對(duì)于年輕且有生育要求、病灶局限的國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(FIGO)分期Ⅰ期患者，可采用刮宮、宮腔鏡下或局部病灶切除等方法，術(shù)后建議行輔助化療。但目前尚缺乏大樣本量的研究，手術(shù)效果的評(píng)估仍需更多的臨床證據(jù)[7]。PSTT早期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率通常較低，最新NCCN妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤臨床實(shí)踐指南中建議，對(duì)于病理學(xué)確診的PSTT患者，如影像學(xué)檢查未見(jiàn)淋巴結(jié)異常且無(wú)高危因素(如病灶較大、深肌層浸潤(rùn))，可不行淋巴結(jié)清除及病理學(xué)的活組織檢查[3]。一般不主張PSTT患者行術(shù)后輔助化療，若合并高危因素(腫瘤細(xì)胞有絲分裂指數(shù)>5個(gè)/10個(gè)高倍鏡視野，距前次妊娠時(shí)間>2年，有子宮外轉(zhuǎn)移)則建議行輔助化療。滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肺，且全部治療結(jié)束后肺部也可見(jiàn)較多影像學(xué)殘留病變。有研究[8]顯示，肺部影像學(xué)殘留病變與患者治療后的復(fù)發(fā)情況無(wú)顯著相關(guān)性。同時(shí)，PSTT對(duì)化療的敏感性欠佳，故建議選擇聯(lián)合化療方案，如EMA/EP方案，或紫杉醇+順鉑/紫杉醇+依托泊苷(TP/TE)方案，病變局限于子宮的FIGO分期Ⅰ期患者治療后的生存率可達(dá)100%[3]。

綜上，對(duì)于育齡期女性，出現(xiàn)停經(jīng)或不規(guī)則陰道出血，血β-HCG低水平升高，超聲檢查提示宮腔異?；芈暭把餍盘?hào)，需高度警惕PSTT?？尚泄螌m術(shù)并進(jìn)行病理學(xué)檢查輔助診斷。一旦確診應(yīng)盡快手術(shù)治療，合并有高危因素者，應(yīng)聯(lián)合輔助化療。治療結(jié)束后建議密切隨訪，希望保留生育功能的患者隨訪期間應(yīng)嚴(yán)格避孕，一般化療停止≥12個(gè)月方可妊娠[6]。