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精神分裂癥伴代謝綜合征的研究新進(jìn)展

2022-02-19 10:37:56邢夢(mèng)娟朱麗萍盧衛(wèi)紅
上海醫(yī)學(xué) 2022年1期
關(guān)鍵詞:精神病精神分裂癥發(fā)病率

孫 揚(yáng) 陸 穎 邢夢(mèng)娟 朱麗萍 盧衛(wèi)紅

精神分裂癥患者伴代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)是目前臨床精神科的常見病和多發(fā)病,嚴(yán)重威脅了患者的生活質(zhì)量與健康。MS是由異質(zhì)性很強(qiáng)的一組癥狀群,包括肥胖、高血壓、高血糖及血脂異常。研究[1]發(fā)現(xiàn),MS是糖尿病及心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 是預(yù)測(cè)精神分裂癥患者發(fā)生心血管風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因子,也是精神分裂癥患者死亡的主要因素。研究[2]發(fā)現(xiàn),MS及其組分是促進(jìn)認(rèn)識(shí)障礙及癡呆形成的重要因素,因此精神分裂癥伴MS是當(dāng)前一個(gè)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。針對(duì)精神分裂癥伴MS的研究非常多,近年來(lái)有一些新的進(jìn)展。本文將精神分裂癥伴MS的現(xiàn)狀及研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為今后的臨床診療與基礎(chǔ)研究提供參考。

1 精神分裂癥伴MS的流行病學(xué)

MS與許多疾病的發(fā)生、發(fā)展有著非常密切的關(guān)系,可使人群心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增高2~3倍,糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高5倍。美國(guó)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,MS的總體發(fā)病率為34%(老年人群為50%),男性與女性發(fā)病率分別為30.3%與35.6%;歐洲的數(shù)據(jù)顯示,MS發(fā)病率為40%,男性與女性發(fā)病率分別為41%與38%;而國(guó)內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,MS發(fā)病率稍低,為19%~24%。

雖然不同國(guó)家、地區(qū)精神分裂癥患者的MS發(fā)病率各不相同,但卻明顯高于普通人群。大樣本的meta分析[3-4]結(jié)果顯示,首發(fā)未治療的精神分裂癥患者M(jìn)S的發(fā)病率在10%左右,而服用抗精神病藥物治療患者的MS發(fā)病率是未服藥者的3倍。其他類似研究報(bào)道,未服藥的精神分裂癥患者的MS發(fā)病率為12.3%,而穩(wěn)定服藥患者的MS發(fā)病率為38.1%[5]。美國(guó)臨床抗精神病藥物干預(yù)效應(yīng)研究(Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness study,CATIE) 的一項(xiàng)調(diào)查研究結(jié)果顯示,美國(guó)精神分裂癥患者伴MS的發(fā)病率達(dá) 40.9%,明顯高于同年齡段普通人群的MS發(fā)病率。芬蘭東部的精神分裂癥患者M(jìn)S患病率為 37%,遠(yuǎn)高于同地區(qū)普通人群。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)數(shù)據(jù)基本與國(guó)外研究結(jié)果相當(dāng),我國(guó)住院精神分裂癥患者伴MS的發(fā)病率在30%~40%之間,為同年齡段普通人群的1.5~2.0倍[6]。

2 精神分裂癥伴MS的病因?qū)W

2.1 遺傳因素 隨著高通量測(cè)序技術(shù)、全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)及候選基因研究方法的飛速發(fā)展,大量研究已證實(shí),遺傳變異與精神疾病、心血管疾病及MS顯著相關(guān)。Andreessen等[7]通過(guò)“多效富集”GWAS研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥與心血管疾病及代謝異常(血脂紊亂、腰臀比、收縮壓及BMI)存在共同的風(fēng)險(xiǎn)基因突變。另一個(gè)GWAS研究[8]也發(fā)現(xiàn),精神分裂癥與睡眠障礙性狀、肥胖性狀等共享相關(guān)位點(diǎn)。研究[9]發(fā)現(xiàn),作為精神分裂癥重要致病因素的精神分裂癥斷裂基因-1(DISC1)與糖代謝相關(guān),通過(guò)干擾胰島β細(xì)胞功能,減少β細(xì)胞增殖加速細(xì)胞凋亡,并引起葡萄糖耐受不良。其他研究[10]也提示,精神分裂癥與糖尿病、脂代謝異常及MS之間存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

Malan-Müller等[11]對(duì)影響精神分裂癥患者M(jìn)S發(fā)生、發(fā)展的關(guān)聯(lián)基因進(jìn)行meta分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)某些基因確實(shí)與精神分裂癥患者的MS存在很強(qiáng)的證據(jù)關(guān)聯(lián),這些基因包括與脂肪量和肥胖相關(guān)的基因(FTO)、瘦素基因(LEP)及瘦素受體基因(LEPR)、亞甲基四氫葉酸還原酶基因(MTHFR),以及5-羥色胺受體2C基因(HTR2C);同時(shí)還發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與MS共病的強(qiáng)關(guān)聯(lián)多效性候選基因如兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶基因(COMT)、內(nèi)源性大麻素受體基因(NR)等。

以上GWAS研究及其他高通量測(cè)序研究證據(jù)表明,遺傳因素確實(shí)參與了MS和精神分裂癥兩者的發(fā)病過(guò)程,這些研究證據(jù)清晰地揭示了精神分裂癥合并MS的部分原因可能是起源于共同的遺傳易感性,從而同時(shí)影響了精神疾病與代謝障礙的病理生理過(guò)程。因此,在臨床工作中早期篩查相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)共有基因位點(diǎn),可能是預(yù)防各種代謝相關(guān)疾病的重要措施。

2.2 抗精神病藥物因素 抗精神病藥物是治療精神分裂癥的核心,目前臨床上抗精神病藥分為第1代抗精神病藥物(first generation antipsychotics, FGA)和第2代抗精神病藥物(second generation antipsychotics, SGA)。目前,臨床上普遍認(rèn)為SGA的抗精神病作用更強(qiáng)、不良反應(yīng)更小,然而SGA比FGA更易引起代謝相關(guān)問(wèn)題。在眾多SGA中氯氮平與奧氮平位居引起代謝障礙風(fēng)險(xiǎn)最前列,其次是喹硫平,再次為利培酮,而齊拉西酮和阿立哌唑?qū)Υx的影響更小[12]。眾多meta分析和頭對(duì)頭比較研究相繼提供了抗精神病藥物引起體重增加、糖耐量受損(或2型糖尿病)及血脂異常等不同程度風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)[13]。

目前研究認(rèn)為,抗精神病藥物引起代謝障礙的可能機(jī)制是藥物通過(guò)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能及破壞代謝調(diào)節(jié)的外周器官[14]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),藥物會(huì)激活饑餓控制中心,抑制飽腹感中心,并干擾食物獎(jiǎng)勵(lì)。另外,抗精神病藥物還會(huì)引起運(yùn)動(dòng)受損及損害外周植物神經(jīng)功能[14],這些效應(yīng)會(huì)引起體重增加及外周代謝功能障礙,而體重增加又會(huì)破壞葡萄糖和脂肪的代謝[15]。體內(nèi)外的分子研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物可直接使外周代謝功能失調(diào),如肝臟增加脂肪生成及葡萄糖輸出,脂肪組織增加脂肪生成,骨骼肌減少葡萄糖攝取。此外,抗精神病藥物還會(huì)擾亂中樞神經(jīng)系統(tǒng)中胰島素信號(hào)[16],以及誘導(dǎo)與代謝相關(guān)的激素分泌異常[17]。

2.3 炎癥因素 越來(lái)越多證據(jù)顯示,精神疾病患者存在系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失調(diào)的固有病理生理學(xué)特征,包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)和炎癥免疫反應(yīng),這些病理生理與精神分裂癥及MS的發(fā)生、發(fā)展都有密切聯(lián)系。

HPA軸活性增高時(shí)可干擾糖皮質(zhì)激素敏感性并伴隨皮質(zhì)醇活動(dòng)增強(qiáng),HPA軸高功能狀態(tài)時(shí)可引起脂肪沉積和脂肪生成,導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪堆積,這種由糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的效應(yīng)在大量表達(dá)糖皮質(zhì)激素受體的內(nèi)臟脂肪組織中被不斷放大。高皮質(zhì)醇血癥可引起脂肪分解、脂肪酸釋放和極低密度脂蛋白的合成,從而導(dǎo)致高TG血癥。HPA軸高功能使得脂肪生成、堆積正反饋循環(huán),高脂血癥破壞了脂肪的正常代謝,進(jìn)而脂肪代謝失衡又引起血糖代謝紊亂,最終導(dǎo)致各種代謝問(wèn)題的出現(xiàn),如MS、2型糖尿病、心腦血管疾病等。

炎癥免疫反應(yīng)在精神分裂癥及MS的病理生理學(xué)過(guò)程起著關(guān)鍵作用。精神分裂癥伴MS患者血清CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥因子水平顯著升高。高CRP水平與精神分裂癥患者的腰圍、BMI、胰島素抵抗和高血糖等MS組分密切相關(guān)。精神分裂癥伴MS人群的CRP水平是不伴MS的2倍以上,CRP水平是一個(gè)預(yù)測(cè)腰圍、高TG及發(fā)生MS的重要指標(biāo)[18]。血清IL-6水平與BMI及2型糖尿病的發(fā)生呈正相關(guān),與高密度脂蛋白水平呈負(fù)相關(guān)[19]。研究[20]結(jié)果顯示,巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(microphage inhibitory factor, MIF)在精神分裂癥代謝障礙中發(fā)揮重要作用,該研究指出:MIF可以增加攝食行為及引起肥胖,其主要作用是MIF通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路介導(dǎo)脂肪細(xì)胞脂滴堆積、體積增大。

2.4 不良生活方式 相當(dāng)一部分精神分裂癥患者存在不良生活方式,如吸煙、酗酒,長(zhǎng)期缺乏運(yùn)動(dòng)、不健康飲食及睡眠不規(guī)律等不良行為,且明顯高于其他精神障礙患者[21],以上因素都是增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及代謝紊亂的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。研究[22]發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者伴吸煙史的比例高達(dá)75%~92%,是正常人群的2倍以上,酒精濫用或依賴也高達(dá)24%~43%。精神分裂癥患者由于疾病本身的影響或應(yīng)用各種藥物,長(zhǎng)期處于一種過(guò)度鎮(zhèn)靜狀態(tài),活動(dòng)量明顯少于普通人群,存在飲食偏好及進(jìn)食控制障礙、睡眠障礙等,使得MS的發(fā)生高于普通人。因此,需要重點(diǎn)監(jiān)測(cè)這些行為及生活方式,以制訂一套詳細(xì)、可行的行為準(zhǔn)則及飲食管理方案。

3 精神分裂癥伴MS的治療

3.1 藥物治療 臨床上用于治療精神分裂癥患者代謝相關(guān)問(wèn)題的藥物種類繁多,在控制體重、血糖方面發(fā)揮了很重要的作用。二甲雙胍是目前治療精神分裂癥患者伴代謝障礙最常用的藥物,臨床上主要用于2型糖尿病的治療,尤其是超重的2型糖尿病患者。二甲雙胍可以迅速降低精神分裂癥患者的體重和BMI。此外,二甲雙胍還可以顯著改善MS相關(guān)5個(gè)指標(biāo)中的3個(gè)指標(biāo)(即腰圍、空腹血糖和TG)[23]。Wu等[24]的研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍也可以有效治療精神分裂癥患者的血脂異常。另有研究[25]提出二甲雙胍能減少奧氮平導(dǎo)致精神分裂癥患者脂肪異常堆積。雖然二甲雙胍能快速減輕受試者的體重,但其減重作用無(wú)法維持,在停止給藥后,體重會(huì)恢復(fù)到原來(lái)水平[26]。二甲雙胍的作用機(jī)制主要是改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),抑制脂肪組織的分解代謝過(guò)程,減少游離脂肪酸的產(chǎn)生和釋放,同時(shí)上調(diào)一磷酸腺苷依賴的蛋白激酶(AMPK)2的表達(dá),抑制膽固醇、TG的合成并增加其分解,減少脂肪的合成,從而起到調(diào)節(jié)血脂的作用[27]。中醫(yī)藥在精神疾病中的應(yīng)用較晚,近年來(lái)中醫(yī)藥也逐漸在精神疾病領(lǐng)域中發(fā)揮作用。目前,臨床上應(yīng)用較多的藥物為小檗堿即黃連素。黃連素可增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用,減少組織沉積,達(dá)到降糖調(diào)脂、增加胰島素敏感性的作用[28]。其作用機(jī)制可能為改善胰島素敏感性,增加脂蛋白有關(guān)酶活性;激活A(yù)MPK途徑上調(diào)脂肪分解相關(guān)基因,抑制脂肪細(xì)胞的合成作用;下調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-α通路,減少3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化;通過(guò)c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路增強(qiáng)低密度脂蛋白受體(LDLR)啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性促進(jìn)LDLR蛋白表達(dá);作用于肝X受體(LXR)-α/ Fas信號(hào)通路,減少肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積[29-30]。

3.2 生活方式干預(yù)治療 對(duì)伴MS的精神分裂癥患者進(jìn)行心理健康教育和飲食調(diào)整,通過(guò)改變患者對(duì)疾病狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)和飲食的認(rèn)知與理解 ,是促進(jìn)患者健康的一個(gè)行之有效的方法。研究[31]結(jié)果也顯示,干預(yù)個(gè)體或團(tuán)體的生活方式都非常有效。生活方式干預(yù)主要改善患者的體重、腰圍、TG、空腹血糖和胰島素水平等相關(guān)指標(biāo)。一項(xiàng)ACHIEVE大型RCT(achieving healthy lifstyles in paychiatric rehabilitation, ACHIEVE)結(jié)果顯示,經(jīng)過(guò)18個(gè)月健康生活方式的干預(yù)后,干預(yù)組體重下降了3.2 kg,且有37.8%的成員體重下降超過(guò)5.0%,遠(yuǎn)超過(guò)對(duì)照組的22.7%,而大型RCT(STRIDE)研究結(jié)果也顯示干預(yù)組比對(duì)照組能更多地減少體重[32]。因此,生活方式干預(yù)是一個(gè)簡(jiǎn)易、有效防治精神分裂癥患者伴MS的措施,將其貫穿患者的全病程是非常有必要的。

4 總 結(jié)

綜上所述,精神分裂癥并發(fā)MS是目前精神科的臨床常見病、多發(fā)病,也是本學(xué)科方向的熱點(diǎn)與難點(diǎn)問(wèn)題,需要進(jìn)一步探索。本綜述對(duì)精神分裂癥伴MS的流行病學(xué)現(xiàn)狀、發(fā)病機(jī)制,以及目前的治療干預(yù)手段進(jìn)行總結(jié),為今后該疾病的臨床與基礎(chǔ)研究、開展個(gè)性化治療,以及防治相關(guān)疾病與風(fēng)險(xiǎn)提供了部分線索與依據(jù)。

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