桑蝶，范善民，趙曉慧，鄭利軍，張金濤，李詩(shī)語(yǔ)，張曉燕，王銀鳳

北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100122

最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌發(fā)病率居全世界第一位，嚴(yán)重危害女性身心健康[1]?；煘槿橄侔┑闹匾委煵呗裕嘀芷诨煹幕颊邔⑸铎o脈置管作為輸液通路十分必要。然而，導(dǎo)管相關(guān)性血栓（catheter related thrombosis，CRT）為深靜脈置管的常見(jiàn)并發(fā)癥之一[2]，發(fā)生率為1.5%～66.0%[3]，具有一定風(fēng)險(xiǎn)且影響患者生活質(zhì)量。因此，如何預(yù)防或減少CRT是臨床醫(yī)師討論的熱點(diǎn)。利伐沙班為新型口服抗凝藥物，通過(guò)直接抑制凝血因子Ⅹa而達(dá)到抗凝效果，在中國(guó)，利伐沙班預(yù)防惡性腫瘤靜脈血栓有指南推薦和文獻(xiàn)支持[4]，而缺少真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)。本研究旨在分析利伐沙班預(yù)防CRT的作用及安全性，為血栓防治提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年9月至2021年9月北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院收治的乳腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為乳腺癌；②置管類型包括經(jīng)外周靜脈穿刺的中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）、鎖骨下靜脈置管、輸液港；③年齡≥20歲且＜75歲；④接受利伐沙班預(yù)防抗凝治療；⑤美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分0～2分，生存期＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非乳腺癌；②既往有靜脈血栓病史；③合并其他類型惡性腫瘤；④血小板減少，有出血傾向；⑤拔管后6個(gè)月內(nèi)失訪。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入88例乳腺癌患者，均為女性；年齡26～70歲，中位年齡51歲；化療4～8個(gè)周期，中位化療6個(gè)周期，蒽環(huán)類+紫杉類方案67例（76.1%），其他方案（主要包括鉑類、吉西他濱、艾立布林、靶向藥物）21例（23.9%）；Luminal型56例（63.6%），人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過(guò)表達(dá)型15例（17.0%），三陰性乳腺癌17例（19.3%）；病理分期：Ⅰ期11例（12.5%），Ⅱ期31例（35.2%），Ⅲ期 28例（31.8%），Ⅳ期 18例（20.5%）；PICC置管78例（88.6%），鎖骨下靜脈置管6例（6.8%），輸液港4例（4.5%）；置管前D-二聚體升高37例（42.0%），血紅蛋白降低32例（36.4%），血清脂蛋白降低45例（51.1%）。

1.2 CRT診斷及治療方法

對(duì)所有患者進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，惡性腫瘤、置管、化療均為血栓形成的危險(xiǎn)因素，因此88例患者均在置管后6 h開始口服利伐沙班預(yù)防抗凝治療1個(gè)月，每天1次，每次10 mg。血管彩色超聲診斷靜脈血栓具有較高特異度和靈敏度，且因無(wú)創(chuàng)、安全、費(fèi)用低等優(yōu)勢(shì)被作為確診CRT的首選。本研究在每個(gè)化療周期前對(duì)患者進(jìn)行四肢血管超聲及凝血功能、肝腎功能、血常規(guī)檢查。血栓治療：口服利伐沙班抗凝治療至少3個(gè)月，每12小時(shí)1次，每次15 mg，每21天復(fù)查血管超聲評(píng)估血栓情況。CRT患者拔除導(dǎo)管后復(fù)查胸部增強(qiáng)CT判斷有無(wú)肺栓塞，拔管后6個(gè)月再次復(fù)查上肢血管超聲。

1.3 隨訪

采用查閱住院病歷、門診病歷或電話聯(lián)系的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2022年3月15日，中位隨訪時(shí)間8個(gè)月（6～18個(gè)月），記錄患者血管超聲、血常規(guī)及凝血功能檢查結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRT發(fā)生情況

所有患者深靜脈置管后接受利伐沙班預(yù)防抗凝治療1個(gè)月，通過(guò)復(fù)查血管超聲確認(rèn)CRT發(fā)生率為20.5%（18/88），其中8例患者出現(xiàn)置管一側(cè)肢體腫脹、疼痛癥狀，10例患者無(wú)臨床癥狀，僅在定期復(fù)查中發(fā)現(xiàn)血栓。18例CRT患者導(dǎo)管功能完好，直至化療結(jié)束拔除導(dǎo)管，給予胸部增強(qiáng)CT檢查均無(wú)肺栓塞表現(xiàn)。深靜脈置管后30天內(nèi)形成血栓的患者占50.0%（9/18），30～60天形成血栓的患者占38.9%（7/18），61～90天形成血栓的患者占5.6%（1/18），91～150天形成血栓的患者占5.6%（1/18）。血栓厚度0.2～0.4 cm占66.7%（12/18），0.5～0.9 cm占22.2%（4/18），1.0～1.1 cm占11.1%（2/18）。診斷為CRT的患者接受利伐沙班抗凝治療3個(gè)月以上，同時(shí)保留置管化療，30天內(nèi)血栓消退患者占61.1%（11/18），30～60天血栓消退患者占33.3%（6/18），有1例輸液港患者抗凝治療8個(gè)月仍有陳舊性血栓。

2.2 不同置管類型CRT發(fā)生情況

共18例患者發(fā)生CRT，其中PICC置管CRT發(fā)生率為17.9%（14/78），血栓位于貴要靜脈、鎖骨下靜脈、腋靜脈、頸內(nèi)靜脈；鎖骨下靜脈置管CRT發(fā)生率為50.0%（3/6），血栓位于鎖骨下靜脈、頸內(nèi)靜脈；輸液港CRT發(fā)生率為25.0%（1/4），血栓位于頸內(nèi)靜脈。（表 1）

表1 不同置管類型乳腺癌患者CRT形成時(shí)間及部位[n（%）]

2.3 不同臨床特征乳腺癌患者CRT發(fā)生情況的比較

不同年齡、置管類型、病理分期、化療方案及置管前D-二聚體、血清脂蛋白、血紅蛋白水平患者CRT發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。88例患者抗凝藥物治療過(guò)程中未出現(xiàn)藥物相關(guān)性出血、肝功能不全、血小板及白細(xì)胞降低等不良反應(yīng)。

表2 不同臨床特征乳腺癌患者CRT發(fā)生情況的比較

3 討論

深靜脈置管作為腫瘤患者化療或營(yíng)養(yǎng)支持治療的重要通路，不同置管類型因穿刺部位不同各有優(yōu)劣，在臨床中均得到了廣泛應(yīng)用。然而，因腫瘤疾病本身、抗腫瘤治療藥物、生活方式以及導(dǎo)管置入等原因，CRT成為置管最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，具有治療時(shí)間長(zhǎng)、起病隱匿、發(fā)生率較高等特點(diǎn)[5-6]，影響患者生活質(zhì)量，部分患者甚至延遲或中斷抗腫瘤治療，給臨床帶來(lái)很多困擾。

目前新型抗凝藥物利伐沙班預(yù)防腫瘤患者靜脈血栓僅有文獻(xiàn)支持和指南推薦，并無(wú)適應(yīng)證，其抗凝療效及安全性與低分子肝素一致[7]，一直以來(lái)腫瘤患者在預(yù)防靜脈血栓方面存在很多爭(zhēng)議，研究結(jié)論不盡相同。2020年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）等權(quán)威指南關(guān)于靜脈血栓的防治提出，對(duì)于中高危血栓風(fēng)險(xiǎn)、活動(dòng)性腫瘤住院患者，在無(wú)出血禁忌證的情況下，建議給予預(yù)防性藥物抗凝治療[8-9]。但是，在臨床實(shí)踐中，無(wú)論是三級(jí)綜合醫(yī)院或是腫瘤?？漆t(yī)院對(duì)靜脈血栓栓塞癥（venous thrombo embolism，VTE）的預(yù)防意識(shí)仍比較薄弱，中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)2021年對(duì)中國(guó)主要城市三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究結(jié)果顯示，709例VTE高?；颊咧校?66例（93.9%）未接受任何VTE預(yù)防[10]，中國(guó)腫瘤住院患者的VTE防控存在嚴(yán)重不足，VTE預(yù)防措施未得到貫徹實(shí)施，亟需加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員及患者的VTE防控意識(shí)，規(guī)范VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及處理流程，采取規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的防治策略，提高臨床VTE防控實(shí)施能力。

本研究針對(duì)具有血栓危險(xiǎn)因素的患者給予預(yù)防血栓治療措施，觀察利伐沙班在預(yù)防CRT中的療效及抗凝治療的安全性。結(jié)果顯示，88例患者CRT發(fā)生率為20.5%（18/88），血栓厚度0.2～1.1 cm，主要位于管周。其中PICC置管CRT發(fā)生率為17.9%（14/78），血栓位于貴要靜脈、鎖骨下靜脈、腋靜脈、頸內(nèi)靜脈；鎖骨下靜脈置管CRT發(fā)生率為50.0%（3/6），血栓位于鎖骨下靜脈、頸內(nèi)靜脈；輸液港CRT發(fā)生率為25.0%（1/4），血栓位于頸內(nèi)靜脈。深靜脈置管后2個(gè)月內(nèi)形成CRT的患者占88.9%（16/18），1例患者在置管后第5個(gè)月形成CRT。CRT患者給予口服利伐沙班抗凝治療，每12小時(shí)1次，每次15 mg，至少3個(gè)月，同時(shí)保留置管，安全性較好，輸液順暢，不影響同期化療。每個(gè)化療周期復(fù)查血管超聲，2個(gè)月內(nèi)血栓消退的患者占94.4%（17/18）。本研究中44.4%（8/18）的CRT患者出現(xiàn)置管上肢疼痛及腫脹癥狀，55.6%的患者無(wú)臨床表現(xiàn)，僅在定期復(fù)查中發(fā)現(xiàn)。Fallouh等[11]針對(duì)新生兒、腫瘤患者、血液疾病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PICC CRT發(fā)生率為2%～75%，70%以上的患者于置管后1～2個(gè)月形成血栓，有癥狀的PICC CRT發(fā)生率為1%～75%。本研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)結(jié)果大致相符。既往文獻(xiàn)報(bào)道，CRT可能與患者年齡、腫瘤部位、疾病分期、凝血功能、化療、放療、手術(shù)等因素存在一定相關(guān)性[12-14]。本研究結(jié)果顯示，不同年齡、置管類型、病理分期、化療方案及置管前D-二聚體、血清脂蛋白、血紅蛋白水平患者CRT發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），分析其原因可能與本研究CRT患者數(shù)量以及總樣本量不足有關(guān)，后續(xù)會(huì)擴(kuò)大研究范圍關(guān)注和探索這一結(jié)果。

腫瘤患者CRT的發(fā)生率隨定期復(fù)查頻率、置管方式、靜脈導(dǎo)管型號(hào)、CRT診斷方式的不同而存在差異，不同研究中結(jié)果有所不同，CRT發(fā)生率為1.5%～66.0%，其危險(xiǎn)因素一直存在爭(zhēng)論。有系統(tǒng)綜述指出，納入的25篇研究CRT危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)得出的結(jié)論無(wú)一相同，CRT獨(dú)立危險(xiǎn)因素難以獲得共識(shí)[15-16]。本研究中，患者接受利伐沙班預(yù)防抗凝治療1個(gè)月，CRT發(fā)生率為20.5%，與既往研究比較，結(jié)論相似[17-18]，也高于少部分研究的結(jié)果[14-15]。分析可能的原因?yàn)椋孩俦狙芯恐忻?1天復(fù)查血管超聲，即使無(wú)癥狀，也定期復(fù)查，檢查次數(shù)較多，診斷率高。②本研究中患者均接受中位6個(gè)周期的化療，而化療可能增加腫瘤患者血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。③本研究隨訪時(shí)間長(zhǎng)，隨訪至拔管后6個(gè)月。

安全性方面，88例患者接受利伐沙班抗凝治療無(wú)藥物相關(guān)性出血、肝功能不全、骨髓抑制等不良反應(yīng)，所有患者無(wú)中途停藥，依從性好，復(fù)查胸部CT無(wú)肺栓塞。

綜上所述，乳腺癌患者接受利伐沙班預(yù)防治療1個(gè)月可能一定程度減少CRT，是否可以延長(zhǎng)抗凝治療時(shí)間提高療效有待進(jìn)一步研究。利伐沙班抗凝治療的同時(shí)不影響同期化療，安全性較好。