郭家莊

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東510405

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及以上的自然流產(chǎn)，由于連續(xù)發(fā)生2次及以上流產(chǎn)后，再次流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與連續(xù)3次流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)相近，也有地區(qū)將連續(xù)2次及以上的流產(chǎn)定義為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[1]。育齡期婦女中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率為1%～5%[2]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是一類(lèi)多因素共同作用導(dǎo)致的疾病，除了已經(jīng)明確的遺傳、解剖、內(nèi)分泌、感染及免疫等因素外，仍有50%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因不明[3]。本研究將影響復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的社會(huì)、心理影響因素進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為制定復(fù)發(fā)性流產(chǎn)預(yù)防、干預(yù)措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型：病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究，文種為中文、英文；②研究對(duì)象：病例組為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病人，對(duì)照組為既往無(wú)自然流產(chǎn)史，或雖有流產(chǎn)史但不足以判斷為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病人；③暴露因素：復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)；④結(jié)局指標(biāo)：與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生相關(guān)的社會(huì)心理因素。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①數(shù)據(jù)無(wú)法提取或無(wú)法合并；②重復(fù)發(fā)表、綜述類(lèi)、干預(yù)類(lèi)、學(xué)位論文或個(gè)案報(bào)道；③病人復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與社會(huì)心理因素?zé)o關(guān)。

1.2 檢索策略

以“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”“影響因素”為檢索詞，用AND連接，檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Database)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)。以“recurrent abortion”“influencing factor”等為主題詞，通過(guò)主題詞與自由詞相結(jié)合的方法，檢索PubMed、EMbase、Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2021年1月5日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究員獨(dú)立依據(jù)標(biāo)題及摘要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，并交叉核對(duì)。所有初篩納入文獻(xiàn)經(jīng)閱讀全文后再次篩查并提取資料，資料提取內(nèi)容包括納入研究的作者、發(fā)表年份、發(fā)表期刊、數(shù)據(jù)來(lái)源等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量由2位經(jīng)過(guò)系統(tǒng)培訓(xùn)的研究生進(jìn)行評(píng)定，用Newcastle-Ottawa評(píng)分量表(NOS)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)(NOS)，對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，如遇分歧則交由第三方裁定。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括以下 3 方面：①病例組與對(duì)照組的選擇方法；②病例組與對(duì)照組的可比性；③暴露和結(jié)局的確定性。NOS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包含8項(xiàng)內(nèi)容，滿分為9分，7分及以上為較高質(zhì)量文獻(xiàn)，7分以下為偏低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用Excel軟件記錄提取的文獻(xiàn)資料，RevMan 5.3軟件分析數(shù)據(jù)。Q檢驗(yàn)分析結(jié)果間的異質(zhì)性(α=0.05)，結(jié)合I2判斷異質(zhì)性的大小，若P≥0.05且I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.05且I2≥50%則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)二分類(lèi)資料選擇比值比(OR)合并統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(CI)表示。文獻(xiàn)發(fā)表偏倚由RevMan 5.3軟件生成的漏斗圖識(shí)別。通過(guò)改變數(shù)據(jù)模型進(jìn)行敏感性分析，檢驗(yàn)研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征

初篩檢索到文獻(xiàn)5 547篇(中文文獻(xiàn)314篇，外文文獻(xiàn)5 233篇)，最終納入中文文獻(xiàn)15篇、英文文獻(xiàn)4篇。本研究納入的文獻(xiàn)包括17篇[4-20]病例對(duì)照研究和2篇[21-22]隊(duì)列研究。涉及研究對(duì)象350 37例，其中病例組3 861例，對(duì)照組31 176例。文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

(續(xù)表)

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 個(gè)人因素

異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，年齡、BMI、文化程度經(jīng)Q檢驗(yàn)顯示均P≤0.05且I2>50%，提示在納入的研究中這3個(gè)因素存在異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并按照原研究分類(lèi)方式進(jìn)行亞組分析。根據(jù)各研究暴露因素年齡設(shè)置的不同，將10項(xiàng)研究[6-7，9-13，16-17，19]分為35歲、40歲、30歲3個(gè)亞組，分別探討這3個(gè)分界線上下年齡對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率的影響。家族史因素在納入的研究中異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示年齡、BMI、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)家族史、文化程度是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的社會(huì)心理因素，詳見(jiàn)圖2～圖5。其中年齡≥35歲、超重或肥胖、有家族性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史、高中以下文化程度為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)作的危險(xiǎn)因素。

圖2 年齡與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性分析森林圖

圖3 BMI與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性分析森林圖

圖4 家族史與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性分析森林圖

圖5 文化程度與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性分析森林圖

2.2.2 生活方式

異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，孕期煙草攝入、飲酒經(jīng)Q檢驗(yàn)顯示P≤0.05且I2>50%，異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。并將煙草攝入因素進(jìn)行亞組分析?？Х纫驍z入在納入的研究中同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示孕期煙草攝入、飲酒、咖啡因攝入是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，詳見(jiàn)圖6～圖8。

圖6 煙草攝入與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性分析森林圖

圖7 飲酒與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性分析森林圖

圖8 咖啡因攝入與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性分析森林圖

2.2.3 心理及物理化學(xué)因素

異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，噪音經(jīng)Q檢驗(yàn)顯示P<0.05且I2>50%，存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。精神壓力、有物理化學(xué)性暴露在納入研究中同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型合并。Meta分析結(jié)果顯示精神壓力、噪音、有物理化學(xué)性暴露是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，詳見(jiàn)圖9～11。

圖9 精神壓力與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性分析森林圖

圖10 噪音與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性分析森林圖

圖11 有物理化學(xué)性暴露與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性分析森林圖

2.3 敏感性分析及發(fā)表偏倚的評(píng)估

比較各納入因素在不同效應(yīng)模型下的合并效應(yīng)量，進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)合并效應(yīng)值均較接近，說(shuō)明Meta分析的結(jié)果較為穩(wěn)定可信。將納入文獻(xiàn)數(shù)量大于10篇的BMI影響因素繪制漏斗圖，散點(diǎn)分布大體對(duì)稱(chēng)，提示發(fā)表偏倚的可能性較小，詳見(jiàn)圖12。

圖12 BMI與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系的漏斗圖

3 討論

本研究較為全面地對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病人的社會(huì)心理影響因素進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果提示，可能的危險(xiǎn)因素為年齡≥35歲、超重或肥胖、有家族史、吸煙、飲酒、文化程度低于高中、承受精神壓力、噪音、咖啡因攝入、有物理化學(xué)性暴露，可能的保護(hù)因素為有一定文化程度。

3.1 增加復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率的個(gè)人因素

隨著女性年齡增加，卵巢功能逐步衰退，子宮內(nèi)環(huán)境及內(nèi)分泌也在逐漸變化，這就導(dǎo)致優(yōu)質(zhì)卵子的生成數(shù)量下降，胚胎染色體異常的概率增加，胚胎胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育環(huán)境受到影響。這與劉玉昆等[23]的研究結(jié)論一致，其研究表明年齡≥35歲的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病人中有60%發(fā)生絨毛染色體異常，高于年齡<35歲病人的39%。孕前BMI≥24 kg/m2是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，這可能與超重或肥胖病人易患高胰島素血癥、胰島素抵抗有關(guān)，而兩者均是流產(chǎn)的高危因素[24]。另外，高BMI病人子宮螺旋動(dòng)脈血流量下降，威脅胎兒安全。因此，受孕前應(yīng)將BMI調(diào)整至正常水平，并給予早期常規(guī)飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。研究表明，遺傳因素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生中起著重要作用。導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有家族遺傳性的原因包括女性染色體單基因突變、遺傳前血栓狀態(tài)及基因多態(tài)性等[15]。文化程度的高低影響著孕婦的健康意識(shí)、性生活防護(hù)及個(gè)人衛(wèi)生觀念等，如生殖道感染引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，及孕期異常情況判斷能力欠缺，延誤治療。

3.2 增加復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率的不良生活方式因素

吸煙、飲酒、咖啡因攝入等不良生活習(xí)慣使得胎兒腦細(xì)胞損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加，影響腦部發(fā)育，致使發(fā)育異常，引發(fā)流產(chǎn)。孕期承受的精神壓力可以來(lái)自孕婦個(gè)人心理狀態(tài)、家庭環(huán)境、工作壓力等。當(dāng)孕婦承受焦慮、抑郁、憤怒等精神刺激時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用，交感神經(jīng)、下丘腦-垂體-靶腺軸釋放神經(jīng)遞質(zhì)及激素影響機(jī)體免疫功能[25]。

3.3 增加復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率的精神物理化學(xué)性因素

孕婦長(zhǎng)期處于噪音環(huán)境中，一方面可誘發(fā)機(jī)體內(nèi)分泌及性機(jī)能紊亂，另一方面透過(guò)腹壁傳遞給嬰兒，易引起噪音損傷，影響胎兒大腦的發(fā)育[26]。物理化學(xué)性暴露包括輻射、鄰苯二甲酸酯類(lèi)物質(zhì)、甲醛、砷等，研究表明暴露于這些有毒、有害物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常，增加不良妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 局限性

本研究具有一定局限性：①部分文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)在分析過(guò)程中無(wú)法整合，這在一定程度上影響結(jié)論的可信度；②部分影響因素相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量較少，如精神壓力、噪音僅有3篇或4篇，對(duì)結(jié)果的可信度產(chǎn)生一定影響，尚需更多大樣本、高質(zhì)量研究來(lái)證實(shí)；③檢索范圍限于公開(kāi)發(fā)表的中文、英文文獻(xiàn)，可能存在文獻(xiàn)的收錄不全。

4 小結(jié)

綜上所述，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)社會(huì)心理相關(guān)影響因素中，年齡≥35歲、超重或肥胖、有家族史、吸煙、飲酒、文化程度低于高中、承受精神壓力、噪音、咖啡因攝入、有物理化學(xué)性暴露為危險(xiǎn)因素。因此，要減少社會(huì)心理因素導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，應(yīng)從多方面加以考慮。鑒于納入研究數(shù)量與質(zhì)量的局限性，尚需更多大樣本的高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。