沈蔚 鄭直 林新祝 吳繁 田倩欣 崔其亮 袁媛 任玲 毛健 石碧珍王玉梅 劉玲 張京慧 常艷美 童笑梅 朱燕 張蓉 葉秀楨 鄒靜靜 李懷玉趙寶銀 邱銀萍 劉淑華 馬莉 徐穎0 程銳0 周文莉 武輝 劉志勇 陳冬梅高金枝 劉晶 陳玲 李叢 楊春燕 許平 張亞昱 呼斯樂 梅花 楊祖銘馮宗太 王三南 孟二艷 尚利宏 徐發(fā)林 歐少蘋 巨容中國醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒科醫(yī)師分會(huì)營養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)全國多中心EUGR協(xié)作組

（1.廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院，福建廈門 361003；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科，廣東廣州 510150；3.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧沈陽 110000；4.貴陽市婦幼保健院·貴陽市兒童醫(yī)院，貴州貴陽 550002；5.北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京 100191；6.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，上海 201102；7.廣東省婦幼保健院，廣東廣州 510030；8.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，寧夏銀川 750001；9.河北省兒童醫(yī)院，河北石家莊 050031；10.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，江蘇南京 210000；11.吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林長春130000；12.泉州市婦幼保健院·兒童醫(yī)院，福建泉州 362000；13.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北武漢 430000；14.山東省聊城市人民醫(yī)院，山東聊城 252000；15.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010010；16.蘇州市立醫(yī)院，江蘇蘇州 215002；17.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院（河南省婦幼保健院），河南鄭州 450052；18.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川成都 611731）

隨著新生兒醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的不斷提高，我國極早產(chǎn)兒（very preterm infant，VPI）的救治成功率越來越高，存活早產(chǎn)兒易發(fā)生宮外生長遲緩（extrauterinegrowth restriction，EUGR）。研究表明，EUGR不僅影響早產(chǎn)兒體格發(fā)育和近期并發(fā)癥，還會(huì)影響其遠(yuǎn)期健康尤其是神經(jīng)認(rèn)知功能，并可增加心血管疾病和慢性代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［1］。國內(nèi)近年來對早產(chǎn)兒營養(yǎng)管理和EUGR防治逐漸重視，但有關(guān)VPIEUGR發(fā)生率和危險(xiǎn)因素的全國多中心研究較少［2-4］。2009年全國早產(chǎn)兒營養(yǎng)調(diào)查主要對象為單胎早產(chǎn)兒（胎齡＜37周）［2］，2015年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒專業(yè)委員會(huì)-營養(yǎng)專家委員會(huì)協(xié)作組開展的15家醫(yī)院的全國多中心及2020年山東省27家醫(yī)院的多中心研究則主要聚焦于極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBWI）［3-4］。VPI是早產(chǎn)兒的一個(gè)特殊群體，住院時(shí)間長，各種并發(fā)癥較多，因此有必要對VPI進(jìn)行全國多中心的EUGR發(fā)生率及營養(yǎng)狀況調(diào)查。本研究采用前瞻性多中心研究方法，納入2019年9月至2020年12月間全國7個(gè)地區(qū)28家三級(jí)甲等醫(yī)院VPI的臨床資料，了解我國VPIEUGR的發(fā)生率并分析相關(guān)影響因素，為優(yōu)化VPI院內(nèi)營養(yǎng)支持策略及有效防治EUGR提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為多中心前瞻性調(diào)查研究，研究時(shí)間為2019年9月至2020年12月，數(shù)據(jù)來源于我國東北、華北、華東、華中、華南、西北、西南7個(gè)地區(qū)的28家三級(jí)甲等醫(yī)院，包括13家三級(jí)綜合性醫(yī)院、11家兒童醫(yī)院和4家婦幼保健院。根據(jù)糾正胎齡36周或出院時(shí)體重是否低于2013年Fenton曲線第10百分位數(shù)，將VPI分為EUGR組和非EUGR組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡＜32周；（2）住院時(shí)間＞2周；（3）生后24 h內(nèi)入院。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天畸形或遺傳代謝病者；（2）住院時(shí)間不超過2周者；（3）住院期間死亡、中斷治療或自動(dòng)出院者。出院標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)病治愈，生命體征穩(wěn)定［支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）患兒允許帶氧出院］；（2）經(jīng)口喂養(yǎng)，奶量達(dá)到全腸道喂養(yǎng)；（3）體重1 800～2 000 g以上；（4）糾正胎齡≥36周。

本研究由中國醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒科醫(yī)師分會(huì)營養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)發(fā)起組織，在中國臨床試驗(yàn)注冊中心（http：//www.chictr.org.cn）注冊，注冊號(hào)ChiCTR1900023418。研究方案經(jīng)廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（KY-2019-016）。

1.2 樣本量計(jì)算

據(jù)文獻(xiàn)［5］報(bào)道VPIEUGR發(fā)生率為60%左右，允許誤差δ取2%，若α=0.05，則所需樣本含量為2 305例，取2 400例。各協(xié)作單位的每所醫(yī)院平均樣本量預(yù)計(jì)為90例。

1.3 數(shù)據(jù)收集

按照統(tǒng)一的調(diào)查表，收集VPI的一般臨床資料、母嬰圍生期合并癥、VPI住院期間營養(yǎng)情況、并發(fā)癥及主要治療。對兩組VPI的圍生期資料（胎齡、出生體重、性別、出生方式、是否多胎、1 min Apgar評分、產(chǎn)前足療程糖皮質(zhì)激素使用情況）、母孕期合并癥（妊娠高血壓、妊娠糖尿病、甲狀腺疾病、結(jié)締組織?。⒆≡浩陂g生長及營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)［體重下降最大幅度、恢復(fù)出生體重日齡、平均體重增長速度、腸內(nèi)營養(yǎng)開始時(shí)間、達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)的日齡、靜脈營養(yǎng)持續(xù)時(shí)間、累計(jì)禁食時(shí)間、住院第1周累計(jì)熱卡、總熱卡達(dá)標(biāo)日齡、口服熱卡達(dá)標(biāo)日齡、住院第1周氨基酸及脂肪乳累計(jì)劑量、住院期間氨基酸及脂肪乳累計(jì)劑量、開始添加母乳強(qiáng)化劑（human milk fortifier，HMF）時(shí)的母乳量、達(dá)到HMF全強(qiáng)化時(shí)間］、主要治療情況（有創(chuàng)及無創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、其他用氧時(shí)間、抗生素累計(jì)使用時(shí)間、總住院時(shí)間）及住院期間相關(guān)合并癥［新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、中-重度BPD、早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）、晚發(fā)型敗血癥（late-onset sepsis，LOS）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）≥Ⅱ期、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）Ⅲ～Ⅳ級(jí)、腦室旁白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、有血流動(dòng)力學(xué)改變的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、喂 養(yǎng) 不 耐 受 （feeding intolerance，F(xiàn)I）、早產(chǎn)兒代謝性骨?。╩etabolic bone disease of prematurity，MBDP）、腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥（parenteral nutrition-associated cholestasis，PNAC）］進(jìn)行比較，分析影響其生長發(fā)育的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1.4 數(shù)據(jù)管理與質(zhì)控

各單位數(shù)據(jù)錄入員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，嚴(yán)格按研究方案要求進(jìn)行。應(yīng)用EpiData建立數(shù)據(jù)庫，病例報(bào)告表的數(shù)據(jù)采用雙人雙份錄入，各參與單位實(shí)時(shí)收集并上傳VPI營養(yǎng)的相關(guān)數(shù)據(jù)，經(jīng)核查確認(rèn)無誤后鎖定數(shù)據(jù)庫。組長單位技術(shù)人員隨時(shí)與各參與單位保持密切聯(lián)系，檢查病例記錄情況，及時(shí)解決可能出現(xiàn)的問題。

1.5 相關(guān)疾病定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)及計(jì)算方法

（1）小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）是指出生體重低于同性別同胎齡兒出生體重第10百分位數(shù)的新生兒；適于胎齡兒（appropriate for gestational age，AGA）是指出生體重位于同性別同胎齡兒出生體重第10百分位數(shù)至第90百分位數(shù)的新生兒；大于胎齡兒（largefor gestational age，LGA）是指出生體重高于同性別同胎齡兒出生體重第90百分位數(shù)的新生兒。（2）EUGR評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：以2013年Fenton生長曲線［6］為參考，將糾正胎齡36周或出院時(shí)體重、身長、頭圍指標(biāo)低于生長曲線的第10百分位數(shù)定義為EUGR，低于生長曲線的第3百分位數(shù)定義為嚴(yán)重EUGR；本研究按照體重評估，將VPI分為EUGR組和非EUGR組。（3）中-重度BPD為糾正胎齡36周或出院時(shí)需氧療、正壓通氣或機(jī)械通氣。（4）EOS和LOS的臨床診斷和確診標(biāo)準(zhǔn)參照新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)（2019年版）［7］。（5）hsPDA：PDA導(dǎo)管內(nèi)徑＞1.5 mm，左房內(nèi)徑/主動(dòng)脈內(nèi)徑≥1.4或左室舒張末內(nèi)徑/主動(dòng)脈內(nèi)徑≥2.1；并伴有以下臨床表現(xiàn)之一：心臟雜音、心動(dòng)過速（持續(xù)≥160次/min）、呼吸增快、脈壓增大（＞25 mm Hg）、低血壓、水沖脈或心臟擴(kuò)大。（6）需干預(yù)的ROP：ROP需玻璃體內(nèi)藥物注射、激光治療或手術(shù)治療。（7）FI診斷標(biāo)準(zhǔn)：胃潴留量達(dá)前次喂養(yǎng)量的25%～50%，腹脹或血便，反復(fù)喂養(yǎng)后嘔吐或膽汁反流，胃內(nèi)有咖啡樣物質(zhì)［8］。（8）MBDP診斷標(biāo)準(zhǔn)：血堿性磷酸酶＞900 IU/L，伴血磷＜1.8 mmol/L［9］。（9）達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間：經(jīng)口喂養(yǎng)奶量達(dá)150 mL/(kg·d)所需時(shí)間。（10）總熱卡達(dá)標(biāo)日齡和口服熱卡達(dá)標(biāo)日齡：熱卡達(dá)110 kcal/(kg·d)所需時(shí)間。（11）恢復(fù)出生體重后平均體重增長速率（growth velocity，GV）［g/(kg·d)］［10］=［1 000×ln（Wn/W1）］/（Dn-D1），其中Wn：出院體重（g），W1：出生體重（g），Dn：住院時(shí)間（d），D1：恢復(fù)出生體重時(shí)間（d）。（12）NRDS、NEC≥Ⅱ期、IVHⅢ～Ⅳ級(jí)、PVL、PNAC和貧血的診斷參照第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》［11］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)、百分率（%）或構(gòu)成比（%）表示。計(jì)量資料兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，組間兩兩比較采用χ2分割法。對可能影響患兒臨床結(jié)局的因素進(jìn)行單因素分析，將篩選出的營養(yǎng)相關(guān)的危險(xiǎn)因素行非條件多因素logistic回歸分析。χ2分割法以P＜0.0125（3組）或0.0045（5組）為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，余P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究期間共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的VPI 2 600例，因母嬰信息不完整或體重、身長、頭圍等結(jié)果缺失剔除86例，最終納入數(shù)據(jù)完整及合格者2 514例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中男嬰1 378例（54.81%），女嬰1 136例（45.19%）；胎齡30.1（28.9，31.1）周，出生體重1 330.5（1 130.0，1 540.0）g；出院時(shí)胎齡36.9（36.0，37.9）周，出院體重2 240（2 040，2 496）g；單胎1 694例（67.38%），雙胎或多胎820例（32.62%）；陰道分娩975例（38.78%），剖宮產(chǎn)1 539例（61.22%）。

2.2 EUGR發(fā)生情況

2 514例VPI糾正胎齡36周或出院時(shí)體重、身長、頭圍指標(biāo)評價(jià)EUGR的發(fā)生率分別為47.30%（1 189/2 514）、41.49%（1 043/2 514）、33.25%（836/2 514）；嚴(yán)重EUGR發(fā)生率分別為22.59%（568/2 514）、22.43%（564/2 514）、16.03%（403/2 514）。

以體重評價(jià)，EUGR的發(fā)生率為47.30%（1 189/2 514），其 中＜P322.59%（568/2 514），P3～P1024.70%（621/2 514）。SGA 133例，EUGR發(fā)生率為98.50%（131/133）；非SGA 2 381例，EUGR發(fā)生率為44.44%（1 058/2 381），其中AGA 2 271例和LGA 110例，EUGR發(fā)生率分別為46.19%（1 049/2 271）和8.18%（9/110）；SGA EUGR發(fā)生率最高，其次為AGA，LGA最低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同出生體重患兒EUGR發(fā)生率比較 ［例（%）］

2.3 胎齡、體重分層的EUGR發(fā)生率比較

胎齡31～31+6周早產(chǎn)兒EUGR發(fā)生率低于＜28周的超早產(chǎn)兒（extremely preterminfant，EPI），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

VLBWI（出生體重＜1 500 g）1 750例，占69.61%，EUGR發(fā) 生 率60.11%（1 052/1 750）；＜1 000 g的超低出生體重兒（extremely low birth weight infant，ELBWI） EUGR發(fā) 生 率 最 高（81.65%），其余從高至低依次為1 000 g～（64.95%）、1 250 g～（46.73%）、1 500 g～（18.92%）和2 000～2 500 g（2.22%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；1 500 g～和2 000～2 500 g組EUGR發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2 514例VPI的胎齡、體重分層的EUGR發(fā)生率比較

2.4 EUGR組與非EUGR組VPI圍生期資料和生長情況的比較

EUGR組VPI的胎齡、出生體重、恢復(fù)出生體重后GV、產(chǎn)前足療程糖皮質(zhì)激素使用率、母親妊娠糖尿病的發(fā)生率均低于非EUGR組；剖宮產(chǎn)率、SGA發(fā)生率、1 min低Apgar評分發(fā)生率、母親妊娠高血壓的發(fā)生率均高于非EUGR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組男嬰、多胎發(fā)生率、體重下降最大幅度、恢復(fù)出生體重日齡方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 EUGR組與非EUGR組圍生期資料和住院期間生長情況的比較

2.5 EUGR組與非EUGR組VPI營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的比較

與非EUGR組相比，EUGR組開始腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)間晚，達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)的時(shí)間、腸外營養(yǎng)持續(xù)時(shí)間、累計(jì)禁食時(shí)間、總熱卡達(dá)標(biāo)及口服熱卡達(dá)標(biāo)時(shí)間長，住院第1周累計(jì)熱卡低，住院第1周及住院期間累計(jì)氨基酸和脂肪乳劑量高，開始添加HMF及達(dá)HMF全強(qiáng)化的時(shí)間晚，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 EUGR組與非EUGR組住院期間營養(yǎng)攝入情況的比較 ［M（P25，P75）］

2.6 EUGR組與非EUGR組VPI住院期間主要治療措施及相關(guān)合并癥的比較

EUGR組住院期間有創(chuàng)及無創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、其他用氧時(shí)間、抗生素累計(jì)使用時(shí)間及總住院時(shí)間長于非EUGR組（P＜0.05）；EUGR組住院期間NRDS、中-重度BPD、LOS、NEC≥Ⅱ期、hsPDA、需干預(yù)的ROP、FI、MBDP、PNAC及貧血的發(fā)生率均高于非EUGR組（P＜0.05）；兩組EOS、IVHⅢ～Ⅳ級(jí)、PVL發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 EUGR組與非EUGR組住院期間主要治療措施及合并癥的比較

2.7 影響EUGR的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

對表3～4單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，以及表5中呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥（NRDS和中-重度BPD）變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示恢復(fù)出生體重后GV快和住院第1周累計(jì)熱卡高是EUGR的保護(hù)因素（P＜0.05），而SGA、累計(jì)禁食時(shí)間長、達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)的時(shí)間長、開始添加HMF時(shí)的母乳量少及達(dá)到HMF全強(qiáng)化所需時(shí)間長、中-重度BPD是EUGR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表6。

表6 影響EUGR的多因素logistic回歸

3 討論

國內(nèi)近期研究顯示，早產(chǎn)兒中VPI占13.1%，EPI占1.1%；在VPI中胎齡＜28周、28周～、29周～、30周～、31～31+6周的構(gòu)成比分別為12.2%、18.5%、18.8%、19.0%、31.5%［12］。本研究以上相應(yīng)胎齡的構(gòu)成比分別為12.09%、13.80%、18.10%、25.58%、30.43%，數(shù)據(jù)結(jié)果相近。VPI國內(nèi)的救治成功率為93.3%［12］，存活者的生存質(zhì)量受到越來越多的關(guān)注。VPI由于宮內(nèi)營養(yǎng)儲(chǔ)備不足，生后各種生理機(jī)能不成熟，不能耐受常規(guī)喂養(yǎng)，以及受生后早期各種疾病救治和相關(guān)并發(fā)癥的影響，使其出院時(shí)累積的營養(yǎng)缺失得不到補(bǔ)償而導(dǎo)致EUGR。研究表明，EUGR的嚴(yán)重程度與糾正年齡24月齡時(shí)的智力發(fā)育指數(shù)評分低密切相關(guān)［13-14］。EUGR還可能對兒童后期甚至成年期的代謝綜合征如胰島素抵抗、糖尿病、高血壓等產(chǎn)生顯著影響［1，15］。分析探討我國VPI發(fā)生EUGR的危險(xiǎn)因素，優(yōu)化院內(nèi)綜合管理策略，對改善VPI的近遠(yuǎn)期預(yù)后具有重大意義。

2003年Clark等［16］對美國1997～2000年124個(gè)新生兒科的24 371個(gè)早產(chǎn)兒的多中心研究資料顯示，胎齡23～34周早產(chǎn)兒中，根據(jù)體重、身長、頭圍指標(biāo)，EUGR發(fā)生率分別為28%、34%、16%。2016年來自美國132家醫(yī)院25 899例胎齡22～32周的VLBWI數(shù)據(jù)顯示，體重評價(jià)EUGR發(fā)生率從2005年的47%降至2012年的38%［17］。國內(nèi)關(guān)于EUGR的多中心研究也有不同報(bào)道。2009年全國早產(chǎn)兒營養(yǎng)調(diào)查協(xié)作組對國內(nèi)不同地區(qū)10家三甲醫(yī)院974例早產(chǎn)兒進(jìn)行回顧性營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果表明，其中696例單胎早產(chǎn)兒（胎齡＜37周）出院時(shí)以體重、身長和頭圍評價(jià)，EUGR的發(fā)生率分別為60.1%、58.9%和29.5%［2］。2015年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒專業(yè)委員會(huì)-營養(yǎng)專家委員會(huì)協(xié)作組對全國15家醫(yī)院開展572例VLBWI院內(nèi)營養(yǎng)現(xiàn)狀多中心調(diào)查顯示，以體重做評價(jià)依據(jù)，VLBWI中SGA發(fā)生率為52.6%，EUGR的發(fā)生率為80.9%［3］。2020年山東省27家醫(yī)院的1 051例VLBWI的EUGR發(fā)生情況調(diào)查顯示，EPI、VLBWI（≤32周）和ELBWI出院時(shí)EUGR發(fā)生率分別為46.9%、60.7%和78.3%［4］。本研究前瞻性收集全國7個(gè)不同地區(qū)28家醫(yī)院胎齡＜32周的早產(chǎn)兒2 514例，糾正胎齡36周或出院時(shí)以體重、身長、頭圍評價(jià)，EUGR的發(fā)生率分別為47.3%、41.5%和33.3%；以體重評價(jià)，糾正胎齡36周或出院時(shí)VPI、EPI、VLBWI、ELBWI的EUGR發(fā)生率分別為47.3%、55.3%、60.1%、81.7%，與山東省的多中心調(diào)查［4］基本一致。

本多中心研究表明胎齡越小，出生體重越低，其EUGR發(fā)生率越高，與Clark等［16］報(bào)道一致。以出生體重評價(jià)，出生時(shí)SGA、AGA、LGA的發(fā)生率分別為5.29%、90.33%、4.38%，與美國一項(xiàng)極早產(chǎn)兒的研究報(bào)道相近，其SGA、AGA、LGA發(fā)生率分別為4.12%、90.85%、5.03%［15］?？紤]本研究中對象為VPI，納入出生體重不限，故本研究中SGA發(fā)生率較國內(nèi)其他VLBWI相關(guān)研究中報(bào)道略低。SGA組EUGR發(fā)生率（98.5%vs 44.4%）和嚴(yán)重EUGR發(fā)生率（89.5%vs 18.9%）均遠(yuǎn)高于非SGA組，多因素logistic回歸分析也證實(shí)SGA是EUGR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。EUGR是SGA的延續(xù)，宮內(nèi)發(fā)育滯后將導(dǎo)致生后生長發(fā)育的落后狀態(tài)，SGA患兒的生長發(fā)育指標(biāo)很難在出院時(shí)達(dá)到同胎齡兒的第10百分位數(shù)以上，且需相當(dāng)長一段時(shí)間來完成追趕性生長［18］。我們應(yīng)加強(qiáng)圍生期保健，注重孕前及孕期足夠的營養(yǎng)攝入，以減少SGA的發(fā)生。

研究顯示，生后早期較高的能量和蛋白質(zhì)攝入與體重增長相關(guān)，且有降低BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，增加生后第1周的能量攝入可使生后體重下降幅度減小，在生后4～6 d能量攝入每增加10 kcal/(kg·d)，可使第7天的體重標(biāo)準(zhǔn)差評分上升0.08，EUGR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)降低，OR值為0.73（95%CI：0.66～0.82）［19-20］。西班牙一項(xiàng)胎齡≤32周早產(chǎn)兒的隊(duì)列研究顯示［5］，EUGR組生后第1周能量攝入較低，其恢復(fù)出生體重后GV較非EUGR組慢［（8.6±4.0）g/(kg·d)vs（13.8±5.0）g/(kg·d)］，與本研究中結(jié)論一致，本研究中恢復(fù)出生體重后GV與2015年調(diào)查中VLBWI的恢復(fù)出生體重后GV［（11.8±5.5）g/(kg·d)］［3］相比有較大進(jìn)步，VLBWIEUGR的發(fā)生率從80.9%下降到60.1%，提示住院第1周累計(jì)熱卡高和恢復(fù)出生體重后GV快是EUGR的保護(hù)性因素。

美國一項(xiàng)VLBWI的多中心研究顯示，生后7 d仍依賴呼吸機(jī)、早期和持續(xù)肺功能障礙及地塞米松暴露與生后第2～4周低恢復(fù)出生體重后GV有關(guān)［21］，本研究的單因素分析也證實(shí)這一點(diǎn)，EUGR組的有創(chuàng)/無創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間較長、其他用氧時(shí)間較長、生后激素暴露比例較多。而EUGR組產(chǎn)前足療程糖皮質(zhì)激素使用較少，與文獻(xiàn)［16］報(bào)道一致，因產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)胎兒肺成熟，促進(jìn)胃腸道和其他器官的成熟，進(jìn)而降低BPD發(fā)生［16，22］。禁食時(shí)間長和達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)的所需時(shí)間長是VPI發(fā)生EUGR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早期達(dá)到并維持足量的腸內(nèi)營養(yǎng)可促進(jìn)早產(chǎn)兒的生長發(fā)育和體重恢復(fù)，并減少近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥［23-24］。禁食時(shí)間長及腸內(nèi)營養(yǎng)不足，可致胃腸黏膜萎縮、通透性增加及修復(fù)能力下降，應(yīng)激性消化道出血及FI發(fā)生率增加，蛋白和能量攝入不足，加重累積營養(yǎng)損失量，增加EUGR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

多項(xiàng)研究顯示，在早產(chǎn)兒母乳中加入含多種營養(yǎng)素的HMF，可促進(jìn)早產(chǎn)兒住院期間體重、身長及頭圍增長，未增加FI或NEC等并發(fā)癥概率［25-26］。國外HMF的臨床研究重點(diǎn)主要集中在VLBWI人群，基于我國早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)支持不足、EUGR發(fā)生率較高的現(xiàn)狀，我國關(guān)于早產(chǎn)兒母乳強(qiáng)化劑使用專家共識(shí)［27］將HMF的應(yīng)用對象擴(kuò)大到出生體重＜1 800 g的早產(chǎn)兒，建議母乳喂養(yǎng)量達(dá)50～80 mL/(kg·d)時(shí)開始使用HMF，如早產(chǎn)兒耐受良好，3～5 d內(nèi)應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的足量強(qiáng)化。但本研究中EUGR組與非EUGR組添加HMF的時(shí)間均偏晚，達(dá)HMF全強(qiáng)化所需的時(shí)間長（11 d vs 6 d），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且多因素分析結(jié)果顯示兩者均為EUGR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。表明我國HMF的使用還存在很多不規(guī)范之處，臨床實(shí)踐中應(yīng)遵循早產(chǎn)兒營養(yǎng)相關(guān)指南，在母乳喂養(yǎng)耐受的前提下盡早添加HMF并盡快達(dá)到全強(qiáng)化。

研究顯示，中-重度BPD是EUGR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BPD患兒由于呼吸支持時(shí)間長及呼吸做功增加、慢性應(yīng)激、液體的限制、利尿劑和糖皮質(zhì)激素的使用等原因，導(dǎo)致能量攝入不足，機(jī)體處于高分解狀態(tài)，能量消耗增加，加之早產(chǎn)本身宮內(nèi)儲(chǔ)存不足，易出現(xiàn)負(fù)氮平衡，達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)的時(shí)間延長，體重增長更緩慢，導(dǎo)致EUGR發(fā)生率較高［16，19，28］。

國內(nèi)以往的多中心研究對象多集中于VLBWI，本研究則聚焦VPI這個(gè)高危群體，通過前瞻性多中心研究，采集的圍生期信息及VPI體重、身長、頭圍等生長指標(biāo)的數(shù)據(jù)較為完整，可信度高，研究結(jié)果為改善我國VPI營養(yǎng)狀況，優(yōu)化營養(yǎng)支持方案提供了可靠依據(jù)。本研究的局限之處在于我國幅員遼闊，數(shù)據(jù)來自國內(nèi)7個(gè)不同地區(qū)和不同性質(zhì)的醫(yī)院，各個(gè)醫(yī)院的營養(yǎng)管理策略仍存在差異；在體重、頭圍和身長的測量工具沒有完全統(tǒng)一，有可能導(dǎo)致臨床信息數(shù)據(jù)存在偏倚。

綜上所述，本研究顯示，VPI的EUGR發(fā)生率為47.30%。盡早達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)，及時(shí)強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)，增加生后第1周的熱卡攝入，提高GV，早期添加HMF，盡快達(dá)到全強(qiáng)化，以及防治嚴(yán)重并發(fā)癥尤其是中-重度BPD對降低VPIEUGR的發(fā)生率至關(guān)重要。

志謝：感謝湖南省兒童醫(yī)院（李貴南、易娟）、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院（李龍、劉永巧）、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（張喆、吳玫瑰）、上海兒童醫(yī)學(xué)中心（貝斐、劉曄）、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（鄧春、楊慧潔）、廣西玉林市第一人民醫(yī)院（蘇萍、陳石鳳）、陜西省寶雞市婦幼保健院（羅玲英、王琳琳）、青島婦女兒童醫(yī)院（劉曉紅、閻麗華）、山東省立醫(yī)院（王立俊、王小康）、西安市兒童醫(yī)院（于淑群、朱巧棉）10家單位提供的病歷資料，以及對多中心研究的支持和幫助。