羅蘭，汪鴻，金正江，張玄，吳梅榮，王婷，王小燕

孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)是一組以社會交往障礙、言語和非言語交流障礙、狹隘興趣、刻板行為等為主要特征的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，病因及發(fā)病機(jī)制不明，無特效治療藥物，終身致殘率高，給家庭和社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)[1-3]。對兒童ASD的診斷主要基于臨床癥狀及輔助診斷的主觀問卷、量表等；近年來客觀測量工具(如腦電圖、磁共振成像、事件相關(guān)電位等)應(yīng)用于ASD輔助診斷的研究。腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)是聲音誘發(fā)的電生理檢查，作為腦干神經(jīng)傳導(dǎo)指標(biāo)，因其波形恒定，檢查操作簡單且無創(chuàng)，目前廣泛應(yīng)用于臨床[4]。除傳統(tǒng)聽閾評估及聽力監(jiān)測外，BAEP在中樞協(xié)調(diào)障礙、言語發(fā)育遲緩、ASD及注意缺陷多動障礙兒童中均有顯著改變。關(guān)于ASD兒童的BAEP監(jiān)測結(jié)果與其臨床癥狀的關(guān)系并未完全明確[5]。本研究回顧性分析2～6歲ASD患兒在其嬰兒期的發(fā)育指標(biāo)及BAEP檢測資料，為ASD早期診斷尋找預(yù)警指標(biāo)。

1 對象和方法

1.1 對象

為2016年1月至2019年12月在本院進(jìn)行生長發(fā)育規(guī)律檢查的2～6歲兒童，其出生聽力篩查通過，排除耳部疾病，母孕期無耳毒性藥物使用史，無聽力障礙家族史。ASD組：21例，符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5版(DSM-5)中ASD標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床觀察、結(jié)構(gòu)化和半結(jié)構(gòu)化的診斷量表及問卷；排除兒童精神分裂癥、強(qiáng)迫癥、未分類的廣泛性發(fā)育障礙、雷特綜合征、精神發(fā)育遲滯、癲癇史及明顯視力或聽力障礙者。男12例，女9例；平均年齡(3.98±1.13)歲。對照組：選取同期在本院保健科進(jìn)行生長發(fā)育規(guī)律檢查的同齡正常兒童63名；男34名，女29名；平均年齡(4.33±1.00)歲。排除明顯的軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病及發(fā)育延遲。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集兩組在1、3、6及12月齡時(shí)體格和神經(jīng)心理發(fā)育評估及BAEP結(jié)果。①體格發(fā)育評估：包括體質(zhì)量、身長和頭圍；測量由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的兒?？乒ぷ魅藛T按照《兒童保健學(xué)》第5版標(biāo)準(zhǔn)方法、采用統(tǒng)一配置的測量工具，每次連續(xù)測量2次，取平均值，體質(zhì)量精確讀數(shù)至50 g，身長和頭圍精確讀數(shù)至0.1 cm。②神經(jīng)心理發(fā)育評估：采用貝利嬰幼兒發(fā)展量表-中國城市修訂版(BSID-CR)進(jìn)行嬰幼兒發(fā)育評估，施測者需經(jīng)過培訓(xùn)，嚴(yán)格按照指導(dǎo)手冊規(guī)定的方法及要求；結(jié)果用智力發(fā)展指數(shù)(MDI)和精神運(yùn)動發(fā)展指數(shù)(PDI)來表示。MDI、PDI分別計(jì)分，根據(jù)總條目數(shù)算出粗分，通過常模計(jì)算出標(biāo)準(zhǔn)分，分為7個(gè)等級：非常優(yōu)秀(≥130)、優(yōu)秀(120～129)、中上(110～119)、中等(90～109)、中下(80～89)、臨界狀態(tài)(70～79)、發(fā)育遲滯(≤69)。③BAEP：采用美國Bio-logic公司 Navigator PRO BAEP診斷系統(tǒng)，測試在隔聲屏蔽室內(nèi)進(jìn)行，本底噪聲<30 db，嬰幼兒在自然睡眠或者按體質(zhì)量給予10%水合氯醛溶液灌腸安靜睡眠后進(jìn)行。用磨砂膏及棉簽清潔皮膚表面，電極阻抗<10 kΩ，記錄電極置于前額正中發(fā)際處，參考電極置于雙側(cè)乳突，TIP-50插入式耳機(jī)給聲，刺激聲為click聲，帶通濾波0.1～3 kHz，疊加1 024～2 048次，刺激率31.3次/s，分析時(shí)間10 ms，雙耳30 db聽力篩查通過的情況下，記錄在80 db nHL短聲刺激下，其I、III、V波潛伏期及I-III、III-V、I-V峰間期。

2 結(jié)果

2.1 兩組體格發(fā)育水平比較

兩組各月齡體格發(fā)育水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組嬰兒期體格發(fā)育評估比較

2.2 兩組神經(jīng)心理發(fā)育水平比較

兩組 1、3、6月齡時(shí)BSID-CR評估結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；12月齡時(shí)，ASD組MDI和PDI明顯低于對照組(P均<0.01)。見表2。

表2 兩組嬰兒期BSID-CR評估結(jié)果比較

2.3 兩組BAEP結(jié)果比較

潛伏期：ASD組1及3月齡時(shí)Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期明顯長于對照組(P<0.05或P<0.01)；6及12月齡兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。波間期：ASD組1及3月齡時(shí)Ⅰ-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ及Ⅰ-Ⅴ的波間期明顯長于對照組(P<0.05或P<0.01)；6及12月齡兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

21例ASD患兒嬰兒期共檢測BAEP為36次，其中17次BAEP異常，多為潛伏期延長，包括單波延長、雙波及三波同時(shí)延長，47.2%為V波潛伏期延長；9例(42.9%)BAEP檢測結(jié)果持續(xù)異常。見表3，見表4，見表5。

表3 兩組嬰兒期BAEP中Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期比較

表4 兩組嬰兒期BAEP中I-III、III-V、I-V峰間期比較

表5 ASD組BAEP各波潛伏期異常分布(例數(shù))

3 討論

ASD是一種全面精神發(fā)育障礙疾病，其患病率呈逐年升高的趨勢[6]。研究報(bào)道美國8歲兒童ASD的患病率為1/59[2]，中國為1%[7]。ASD臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性，除核心癥狀還可表現(xiàn)出感知覺障礙，如聽覺異常。神經(jīng)電生理研究發(fā)現(xiàn)ASD患兒聽覺腦干反應(yīng)異常，可能與其腦干機(jī)能障礙有關(guān)[8-9]。ASD患兒對聲音的反應(yīng)敏感度多種多樣，當(dāng)病變影響到所有系統(tǒng)時(shí)，聽覺系統(tǒng)受累尤其明顯，其癥狀包括對聲音反應(yīng)遲鈍或?qū)β曇舻某舴磻?yīng)，以及在噪聲背景下獲取有用的相關(guān)信息困難。ASD患兒對聲音的異常濾過使其無法接受正常的語言聲音刺激，阻礙患兒對外周環(huán)境的理解及溝通，最終導(dǎo)致患兒語言發(fā)育延緩，以及社會交往和語言交流障礙。

BAEP各波的潛伏期與神經(jīng)傳導(dǎo)速度和突觸發(fā)育水平有關(guān)，對ASD患兒進(jìn)行BAEP檢測可以了解患兒的外周聽神經(jīng)和腦干功能活動。有文獻(xiàn)報(bào)道ASD患兒BAEP異常主要表現(xiàn)為波幅改變、潛伏期及峰間期延長、波形分化不良或聽閾值增高等[10]；但受試者多在2歲以上。本研究收集了2～6歲ASD患兒在其嬰兒期BAEP檢測結(jié)果，并與同齡正常兒童比較，結(jié)果顯示，ASD組1及3月齡時(shí)I波、III波、V波潛伏期及Ⅰ-Ⅲ波間期、Ⅲ-Ⅴ波間期及Ⅰ-Ⅴ波間期明顯長于對照組；與Tas等[11]的研究結(jié)果基本一致。但Chen等[5]認(rèn)為ASD兒童V波潛伏期縮短，與本次研究結(jié)論不同。本次研究發(fā)現(xiàn)，兩組6及12月齡時(shí)各波潛伏期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)前有關(guān)ASD神經(jīng)生理學(xué)的理論表明，ASD患兒在早期關(guān)鍵時(shí)期神經(jīng)發(fā)育表現(xiàn)出暫時(shí)性異常，而隨著年齡的增長逐步恢復(fù)正常[12-15]。這種暫時(shí)性異常通常表現(xiàn)為腦白質(zhì)發(fā)育異常，進(jìn)一步導(dǎo)致髓鞘化異常。聽覺系統(tǒng)的髓鞘發(fā)育始于妊娠中期，到出生后2～4歲左右發(fā)育成熟。其中，胎兒晚期和出生后早期是髓鞘發(fā)育的高峰期。聽神經(jīng)通路的髓鞘化程度能反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘化程度，膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘化障礙，從而導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度變慢，體現(xiàn)在BAEP結(jié)果的I波、III波、V波潛伏期及各波間期延長。Miron 等[16-17]認(rèn)為在沒有干預(yù)的情況下，ASD患兒BAEP異常從出生開始將會持續(xù)到學(xué)齡前。本研究中有12例ASD患兒在3月齡發(fā)現(xiàn)BAEP異常后進(jìn)行了早期綜合干預(yù)治療，包括早期運(yùn)動治療、儀器治療等，至6月齡后BAEP指標(biāo)與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；是否因干預(yù)措施造成了BAEP的變化有待進(jìn)一步研究[18-20]。

研究表明，許多ASD患兒飲食行為異常，有偏食某類食物、抗拒某種顏色或味道的食物的行為，導(dǎo)致患兒食譜狹窄，飲食結(jié)構(gòu)不合理，從而影響其體格發(fā)育水平，導(dǎo)致與正常兒童體格發(fā)育水平存在差異[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒嬰兒期體格發(fā)育與正常兒童無明顯差異；究其原因可能與本研究中ASD組與對照組兒童年齡較小，飲食結(jié)構(gòu)單一有關(guān)。神經(jīng)心理發(fā)育評估顯示，在12月齡時(shí)，ASD組MDI/PDI得分顯著低于對照組，均在正常范圍內(nèi)；可能因?yàn)锳SD患兒早期并未發(fā)現(xiàn)存在運(yùn)動發(fā)育遲緩，而更多可能與1歲是語言學(xué)習(xí)的關(guān)鍵期，語言遲緩的癥狀逐漸表現(xiàn)有關(guān)。吳曉慶等[10]認(rèn)為2歲以下ASD患兒大運(yùn)動發(fā)育接近正常。

前期的臨床工作中，建立1～18個(gè)月齡嬰幼兒Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅴ波潛伏期及Ⅰ-Ⅲ波間期、Ⅲ-Ⅴ波間期及Ⅰ-Ⅴ波間期的正常值作為參考數(shù)據(jù)應(yīng)用于本科室及臨床，回顧性分析ASD兒童早期BAEP的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)21例ASD兒童中，9例患兒BAEP檢測結(jié)果持續(xù)異常，以V波潛伏期延長者最多[22]；與Miron、Dadalko等[16,23]研究一致。

本研究回顧性分析ASD患兒嬰兒期體格及神經(jīng)心理發(fā)育及BAEP指標(biāo)，并與同齡正常兒童比較，顯示ASD患兒嬰兒期早期(1～3月齡)持續(xù)V波潛伏期延長、12月齡時(shí)神經(jīng)心理發(fā)育遲緩可能為ASD患兒早期特征性改變，可作為ASD早期預(yù)警指標(biāo)之一。