覃文剛，韓翠蘭，肖攀攀，黃淑燕，宋來云，譚頌桃，曹健偉，何林海，劉順發(fā)，董尚考，龍文艷，方雪琴，黃年齡

新型抗精神病藥因療效好和不良反應(yīng)少，除經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)外，已取代典型抗精神病藥單獨(dú)或聯(lián)合用于難治性精神分裂癥(treatment-resistant schizophrenia，TRS)的治療。新型抗精神病藥單一用藥對(duì)治療TRS仍未取得突破，療效與氯氮平相當(dāng)[1]。但單用氯氮平治療TRS后仍有一些患者療效欠佳稱為超難治性精神分裂癥(super treatment-resistant schizophrenia，STRs)。對(duì)STRs的治療，臨床做了許多研究與嘗試，如聯(lián)合電抽搐、定向手術(shù)、經(jīng)顱磁刺激、電針、針灸、丙戊酸鹽、鋰鹽、抗抑郁劑或不同機(jī)制的抗精神病藥聯(lián)合。氯氮平聯(lián)用一種與其機(jī)制不同的抗精神病藥治療STRs不失為一種絕佳的選擇。2015年《中國(guó)精神分裂癥防治指南(第二版)》[2]和國(guó)外指南[3]對(duì)TRS提出了氯氮平聯(lián)合用藥指導(dǎo)原則，但沒有具體聯(lián)合方案；氯氮平聯(lián)合用藥治療TRS相關(guān)Meta分析[4]和綜述[5]也沒有聯(lián)合用藥的優(yōu)選方案。德爾菲法自上世紀(jì)70年代開始用于循證醫(yī)學(xué)較難涉及的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，適合形成關(guān)于治療建議的專家共識(shí)[6]。經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)論證批準(zhǔn)，本研究采用德爾菲法以多中心權(quán)威專家遴選推薦幾種聯(lián)合用藥方案，為臨床治療TRS提供指導(dǎo)意見。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 參與德爾菲法調(diào)查的專家來自南方4省中的8家精神?？漆t(yī)院，代表了沿海與內(nèi)陸地區(qū)、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)富裕與經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)甚至貧窮落后地區(qū)、特大城市與小縣城、事業(yè)與企業(yè)單位、公立與民營(yíng)、三甲與基層一級(jí)精神?？漆t(yī)院的中國(guó)現(xiàn)狀。

根據(jù)德爾菲法對(duì)咨詢專家人數(shù)的建議，按代表性與權(quán)威性的原則，同時(shí)兼顧地域性差異及可能中途退出，初步擬定選擇30～50名中級(jí)職稱及以上專業(yè)職稱者。成立預(yù)測(cè)評(píng)估小組，選取主任醫(yī)師1名、副主任醫(yī)師2名、主治醫(yī)師2名、住院醫(yī)師1名。

1.2 方法

1.2.1 制定問卷及咨詢調(diào)查 ①由預(yù)測(cè)評(píng)估小組共同商討制定第1輪專家咨詢問卷；主持單位選擇8名臨床專家進(jìn)行預(yù)調(diào)查和條目完善。問卷包含一般情況：姓名、從業(yè)年限、職稱、工作單位。調(diào)查問卷包括TRS定義等7個(gè)方面共22個(gè)項(xiàng)目。選擇用藥問題用自由填空排序方式，其余問題采用單項(xiàng)或多項(xiàng)選擇，選與不選的理由及想說明的任何問題及建議。②在微信上發(fā)放問卷進(jìn)行3輪專家咨詢。③在第1輪問卷結(jié)果基礎(chǔ)上制定第2輪問卷，共32項(xiàng)問題，將首輪問卷中的TRS治療方案分為兩個(gè)條目；問卷分為兩部分，第1部分為首輪問卷意見較集中的問題(選擇率>50%)，將該條目作為推薦選項(xiàng)，請(qǐng)專家作出判斷是否同意，不同意說出理由；第2部分對(duì)首輪問卷意見不集中的問題(選擇率<50%)進(jìn)行再次選擇。第2輪問卷上附帶首輪問卷的統(tǒng)計(jì)結(jié)果供專家參考。第3輪問卷附帶第2輪各位專家的意見，提出自己最佳治療方案；同時(shí)自己選出最排前的3位專家的意見。④微信咨詢調(diào)查問卷，規(guī)定時(shí)間反饋。

1.2.2 調(diào)查方法與途徑 德爾菲法是由美國(guó)蘭德公司開發(fā)的一種專家調(diào)查法，是專家集體預(yù)測(cè)和決策方法。本質(zhì)是反饋匿名函詢法；特點(diǎn)是匿名性、多次反饋、小組的統(tǒng)計(jì)回答；流程是在對(duì)所要預(yù)測(cè)的問題征得專家的意見之后，進(jìn)行整理、歸納、統(tǒng)計(jì)，再匿名反饋給各專家，多次征求意見，再集中，再反饋，直至得到一致的意見。本研究由主持機(jī)構(gòu)以微信的形式征詢各專家的意見，通過反復(fù)多次匯總與征詢意見，對(duì)指標(biāo)體系進(jìn)行分析、判斷并主觀賦權(quán)值的一種多次調(diào)查方法。于2018年1月至6月對(duì)TRS的藥物治療現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查，找出其聯(lián)合用藥的專家推薦意見，為進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

1.2.3 主要統(tǒng)計(jì)指標(biāo) ①專家共識(shí)：認(rèn)為咨詢條目合理的專家人數(shù)占總?cè)藬?shù) 2/3以上。②專家積極系數(shù)：即調(diào)查表的反饋回收率和每個(gè)問題的應(yīng)答率，說明專家對(duì)該研究項(xiàng)目的關(guān)注、了解程度。③專家基本情況：包括咨詢專家的地域分布、職稱及從事本專業(yè)時(shí)間。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用 Excel 將資料錄入，用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行頻數(shù)描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 專家權(quán)威程度及其積極系數(shù) 3輪調(diào)查共有42名專家參與，主治醫(yī)師職稱8人(19.0%)、副高職稱20人(47.6%)、正高職稱14人(33.3%)。從業(yè)年限：10～19年8人(19.0%)，20～29年25人(59.5%)，30～39年7人(16.7%)，≥40年2人(4.8%)，平均從業(yè)18年以上。3輪調(diào)查各發(fā)出問卷42份，收回問卷42份，積極系數(shù)100%。

2.2 TRS相關(guān)事項(xiàng)專家選擇 有關(guān)TRS定義、分類分型、發(fā)病率與診斷標(biāo)準(zhǔn)，聯(lián)合用藥原則，輔助治療用藥，非藥物增效治療，危機(jī)處理，不良反應(yīng)處理，藥物維持治療等7個(gè)方面共22項(xiàng)意見中，有14項(xiàng)的認(rèn)同率超過2/3，達(dá)到專家共識(shí)。見表1。

表1 TRS相關(guān)事項(xiàng)專家選擇

2.3 TRS藥物選擇推薦順序 調(diào)查獲得了10種不同情況下聯(lián)合用藥選用順序的推薦意見，有7項(xiàng)認(rèn)同率超過2/3達(dá)到專家共識(shí)。從16種抗精神病藥中選出并推薦STRs與氯氮平聯(lián)合治療的3種抗精神病藥為舒必利、利培酮、阿立哌唑。推薦順序：按療效排序?yàn)榘⒘⑦哌?、利培酮、舒必利；按安全性排序?yàn)榘⒘⑦哌颉⑹姹乩?、利培酮。少量專家推薦6種新藥用于臨床TRS的治療或聯(lián)合治療：帕利哌酮、哌羅匹隆、魯拉西酮、布南色林、依匹哌唑、卡利拉嗪；但因價(jià)格等因素影響，推薦專家沒有達(dá)到2/3。見表2。

表2 TRS藥物選擇推薦順序

3 討論

非典型抗精神病藥氯氮平已經(jīng)被證明是治療TRS的最佳用藥和金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)陽性癥狀、陰性癥狀和沖動(dòng)攻擊行為均有效，且可改善認(rèn)知功能，同時(shí)對(duì)伴有錐體外系反應(yīng)(EPS)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)有治療作用。但氯氮平有可能出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥、代謝綜合征(MetS)和抗膽堿能等不良反應(yīng)，即使對(duì)能耐受氯氮平治療的TRS也只有約60%臨床癥狀得到顯著改善。后來對(duì)氯氮平進(jìn)行改造，去除了粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，開發(fā)出新型抗精神病藥奧氮平和喹硫平，不良反應(yīng)減少，但療效并未超過氯氮平；三者有類似的結(jié)構(gòu)和藥理機(jī)制，不宜兩者聯(lián)用。

氯氮平與作用機(jī)制不同的新型抗精神病藥聯(lián)用治療TRS，受體互補(bǔ)，效應(yīng)協(xié)同；聯(lián)用后氯氮平劑量相應(yīng)減少，其不良反應(yīng)減輕。故本調(diào)查專家一致推薦氯氮平為單用或聯(lián)用治療TRS首選藥；若確因粒細(xì)胞缺乏癥、MetS和不能耐受的抗膽堿能等不良反應(yīng)，次級(jí)推選奧氮平[7]或喹硫平[8]替代氯氮平聯(lián)合其他抗精神病藥治療TRS。典型抗精神病藥中專家唯一推選舒必利，最主要是沒有EPS。舒必利選擇性拮抗D2、D3、D4受體，不僅有良好的抗精神病效果，還能振奮精神，治療陰性癥狀[9]和抗抑郁作用，但舒必利有高催乳素血癥(PRL)的風(fēng)險(xiǎn)。

利培酮由氟哌啶醇改造而成，是一種高效新型抗精神病藥。聯(lián)用氯氮平治療TRS有顯著療效[10]。但EPS和PRL使其安全性受到威脅。阿立哌唑是一種結(jié)構(gòu)和藥理機(jī)制完全不同的新型抗精神病藥，與D2、D3、D4受體和5-羥色胺(5-HT)1A、5-HT2A受體有較高的親和力，可改善陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能。阿立哌唑聯(lián)用氯氮平治療TRS有更好的療效和安全性。齊拉西酮阻斷5-HT2A和D2受體再攝取，快速控制精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀和激越情緒，聯(lián)合氯氮平治療TRS療效顯著[11]，但齊拉西酮有QT間期延長(zhǎng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。氨磺必利是舒必利衍生物，雖然通過改正血腦屏障透過率和受體親和力提高了療效，聯(lián)合氯氮平治療TRS有較好的療效，但會(huì)發(fā)生PRL和QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)。故這兩種藥在本調(diào)查中并未贏得多數(shù)專家推薦。

部分專家推薦帕利哌酮、哌羅匹隆、魯拉西酮、布南色林、依匹哌唑、卡利拉嗪這6種新藥單用或聯(lián)合治療TRS。帕利哌酮是利培酮的主要活性代謝物9-羥基利培酮，對(duì)D2受體有高親和力，通過阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)D2受體治療陽性癥狀，阻斷中腦皮質(zhì)D通路上的5-HT2A受體治療陰性癥狀、改善認(rèn)知功能。帕利哌酮聯(lián)合氯氮平治療TRS效果顯著、安全性高[12]。哌羅匹隆與阿立哌唑有類似的機(jī)制，通過拮抗D2和5-HT2A受體發(fā)揮抗精神病作用，改善認(rèn)知功能[13]，還有5-HT1A受體的激動(dòng)效應(yīng)，治療陰性癥狀和抗焦慮、抗抑郁作用；與氯氮平聯(lián)合治療TRS有較好的療效和安全性[14]，目前其不良反應(yīng)未見報(bào)道。還有魯拉西酮[15]、布南色林[16]、依匹哌唑[17]和卡利拉嗪[18]等新型抗精神病藥陸續(xù)應(yīng)用于臨床。但因價(jià)格因素受地區(qū)經(jīng)濟(jì)條件限制，醫(yī)師臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，缺乏大樣本的對(duì)照研究，這些藥用于與氯氮平聯(lián)合治療STRs，沒有達(dá)成2/3多數(shù)專家推薦共識(shí)。

前兩輪調(diào)查推選出STRs與氯氮平聯(lián)合治療的3種抗精神病藥：舒必利、利培酮、阿立哌唑；再綜合療效、安全性、價(jià)格、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)等各種因素，最終推薦氯氮平聯(lián)用阿立哌唑治療STRs為最優(yōu)方案。除因阿立哌唑有較好的療效[19]外，從安全性方面比較，利培酮有EPS和PRL，舒必利無EPS但有PRL，阿立哌唑既無EPS和PRL，反而有治療PRL作用。其他抗精神病藥換用阿立哌唑可以顯著改善高血壓、高血糖、高血脂和超體質(zhì)量等方面的MetS[20]，氯氮平聯(lián)用阿立哌唑后，氯氮平劑量有可能減少，其所致的MetS得到緩解。此外，還有部分專家認(rèn)為氯氮平對(duì)EPS和TD有治療作用，對(duì)以前長(zhǎng)期服用經(jīng)典抗精神病藥的TRS患者氯氮平聯(lián)合阿立哌唑后EPS和TD癥狀有可能緩解或消失。

根據(jù)精神專科醫(yī)院中國(guó)現(xiàn)狀，本研究參與的醫(yī)院公辦占62.5%(5/8)、企業(yè)辦占12.5%(1/8)、民辦占25.0%(2/8)；而實(shí)際上民辦占比遠(yuǎn)超50%，而且正以迅猛的態(tài)勢(shì)增加。他們需考慮藥物價(jià)格成本，還需考慮因病致貧致困的患者長(zhǎng)期服藥的經(jīng)濟(jì)承受能力；故專家還推薦了氯氮平聯(lián)用舒必利或聯(lián)用利培酮治療STRs方案。

本研究沒有納入北方地區(qū)，民營(yíng)醫(yī)院沒有達(dá)到實(shí)際占比，為不足之處。以后需擴(kuò)大地區(qū)，按醫(yī)院性質(zhì)的實(shí)際占比抽樣調(diào)查，使研究更具代表性，對(duì)臨床更具指導(dǎo)意義。