回廣飛， 馬德賓， 欒 亮， 趙慶春

1.沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016；北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 2.藥劑科；3.呼吸內(nèi)科；4.檢驗科，遼寧 沈陽 110016

肺炎克雷伯菌是革蘭氏陰性桿菌，作為一種條件致病菌，常常引起嚴重的醫(yī)院內(nèi)感染，尤其是呼吸道感染[1-2]。以往常將碳青霉烯類抗生素作為治療肺炎克雷伯菌的最后武器，但隨著抗生素的廣泛使用，碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌逐漸出現(xiàn)并在多地引起爆發(fā)流行。耐藥的肺炎克雷伯桿菌(carbapenem resistant klebsiella pneumoniae，CRKP)感染控制難度大，病死率高，已成為院內(nèi)死亡的獨立危險因素。目前，能夠有效治療CRKP的方法并不多，這是因為CRKP菌株對除替加環(huán)素和多粘菌素以外的絕大部分抗菌藥物具有明顯的抗性，該菌的出現(xiàn)造成臨床抗感染藥物選擇困難，導(dǎo)致患者病死率增高，給臨床抗感染和院內(nèi)感染的控制帶來了嚴峻的挑戰(zhàn)。本研究旨在探討替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類藥物或碳青霉烯類藥物對耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染的醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)的療效和安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2014年1月至2018年12月于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院診斷符合CRKP的HAP的80例患者為研究對象。其中，男性59例，女性21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合HAP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)CRKP參照《2012年美國疾病預(yù)防控制中心耐碳青霉烯類腸桿菌控制指南》[4]，藥敏試驗至少對厄他培南、美羅培南或亞胺培南其中之一不敏感，且對頭孢曲松、頭孢噻肟及頭孢他啶耐藥的肺炎克雷伯菌，對替加環(huán)素敏感；(3)符合替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類藥物或替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類藥物的治療方案；(4)肺炎克雷伯菌感染的治療時間>7 d；(5)年齡>18周歲；(6)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺炎克雷伯菌的治療無病原學(xué)的支持；(2)免疫缺陷；(3)嚴重肝功能不全(轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)>3倍)；(4)嚴重腎功能不全。根據(jù)治療方案將患者分為氨基糖苷組(n=33)和碳青霉烯組(n=47)。氨基糖苷組中，男性27例，女性6例；平均年齡(69.52±19.84)歲；抗菌藥物療程(10.82±2.23)d。碳青霉烯組中，男性32例，女性15例；平均年齡(69.91±13.33)歲；抗菌藥物療程(11.51±2.07)d。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究為回顧性研究，方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并同意免除知情同意。

1.2 細菌鑒定及藥敏試驗 應(yīng)用VITEK-2Compact全自動微生物系統(tǒng)(梅里埃公司)鑒定肺炎克雷伯菌，應(yīng)用最低抑菌濃度法判定細菌藥物敏感性，并根據(jù)2016年臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會相關(guān)檢驗標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)范判定，肺炎克雷伯桿菌對任何一種碳青霉烯類藥物耐藥即判定為CRKP。

1.3 治療方案 氨基糖苷組：采用替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類藥物的治療方案。替加環(huán)素(浙江海正藥業(yè)有限公司)首劑100 mg，維持劑量50 mg，靜脈滴注(每12 h 1次)。同時聯(lián)合硫酸異帕米星注射液(日本旭化成)200～400 mg/d，靜脈滴注；或同時聯(lián)合硫酸阿米卡星注射液(山東方明)200～800 mg/d，靜脈滴注；或同時聯(lián)合硫酸依替米星注射液(無錫濟民)200 mg/d，靜脈滴注。碳青霉烯組：采用替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類藥物的治療方案。替加環(huán)素(浙江海正藥業(yè)有限公司)首劑100 mg，維持劑量50 mg，靜脈滴注(每12 h 1次)；同時，聯(lián)合注射用厄他培南(默沙東)1 g，靜脈滴注，每天1次；或同時聯(lián)合美羅培南(日本住友)0.5 g(每8 h 1次)或1.0 g(每6 h 1次)，靜脈滴注；或同時聯(lián)合注射用亞胺培南西司他丁鈉(默沙東)500 mg靜脈滴注(每6～12 h 1次)。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前、后的炎性指標(biāo)[白細胞計數(shù)(white blood cell count，WBC)、C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)]，以及病死率、細菌清除率、臨床治療效果。對兩組患者的用藥安全性進行分析，觀察其腹瀉、腎功能異常、凝血異常、惡心嘔吐及皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(2015年版)[5]。其中，無效：患者用藥72 h后，臨床癥狀和體征無改善，并且有加重的趨勢；進步：經(jīng)過治療后，患者的臨床癥狀及體征有所改善，且實驗室檢查相關(guān)指標(biāo)向好的趨勢發(fā)展，細菌學(xué)檢查非陰性；顯效：臨床癥狀、體征、實驗室檢查等相關(guān)指標(biāo)有兩項好轉(zhuǎn)，其余有明顯改善；痊愈：無疾病相關(guān)臨床癥狀，實驗室檢查等相關(guān)指標(biāo)均為正常。

治療有效率=(痊愈+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

細菌清除率=治療后培養(yǎng)陰性例數(shù)/治療前培養(yǎng)陽性例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者炎性指標(biāo)比較 治療前，兩組患者WBC、CRP、PCT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的WBC、CRP、PCT均較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后炎性指標(biāo)比較

2.2 兩組患者細菌清除率及病死率比較 氨基糖苷組的細菌清除率為36.4%(12/33)，高于碳青霉烯組的17.0%(8/47)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。氨基糖苷組的病死率為18.2%(6/33)，低于碳青霉烯組的23.4%(11/47)，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組患者臨床療效比較 氨基糖苷組痊愈6例、顯效8例、進步8例、無效11例，臨床治療有效率為42.4%(14/33)。碳青霉烯組中痊愈2例、顯效16例、進步8例、無效21例，臨床治療有效率為38.3%(18/47)。氨基糖苷組的治療有效率高于碳青霉烯組，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 氨基糖苷組發(fā)生腹瀉1例、腎功能異常5例、惡心嘔吐1例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為24.2%(8/33)。碳青霉烯組發(fā)生腹瀉4例、腎功能異常7例、凝血異常1例、惡心嘔吐1例、皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為31.9%(15/47)。氨基糖苷組的不良反應(yīng)發(fā)生率略低于碳青霉烯組，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氨基糖苷組的臨床治療有效率為42.4%，略高于碳青霉烯組的38.3%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。有相關(guān)專家共識[6]建議，當(dāng)滿足最低抑菌濃度≤8 mg/L時、大劑量給藥、延長靜脈滴注時間至2～3 h時，推薦使用包含碳青霉烯類的聯(lián)合方案治療CRE感染，碳青霉烯類被認為對CRKP感染有效[6-9]，即使菌株的最低抑菌濃度≥16 mg/L，高劑量美羅培南也具有臨床療效[7，10]。本研究結(jié)果顯示，氨基糖苷組的細菌清除率為36.4%(12/33)，高于碳青霉烯組的17.0%(8/47)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。目前，已有研究發(fā)現(xiàn)，含有氨基糖苷的治療方案可以降低CRKP的病死率，尤其是對氨基糖苷敏感的患者[9-10]。也有研究報道，含碳青霉烯類、氨基糖苷類和替加環(huán)素類的聯(lián)合治療方案的臨床反應(yīng)無顯著差異[10，13]。因此，針對CRKP感染，考慮其本身可選擇的抗菌藥物非常有限，制定抗菌方案時不可輕易排除有一定療效但藥敏報告處于中介或有一定抑菌圈的藥物。雖然，亞胺培南和美羅培南對肺炎克雷伯菌均為耐藥，但可以通過評價耐藥程度、根據(jù)具體最低抑菌濃度值確定治療藥物，及根據(jù)藥動學(xué)/藥效學(xué)原理設(shè)定給藥方案等方面，合理運用碳青霉烯聯(lián)合替加環(huán)素這一方案治療CRKP，特別當(dāng)患者出現(xiàn)阿米卡星無法耐受的情況下，起到同等的治療效果。由于本研究中納入患者的時間有一定的跨度，CRKP的檢出率及對常用抗菌藥物的耐藥率方面存在少許差異，此類原因可能會造成肺炎克雷伯菌對兩組治療藥物的敏感度不完全一致。

本研究結(jié)果顯示，替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷與聯(lián)合碳青霉烯兩組的總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為24.2%和31.9%，且以腎功能異常與腹瀉較為常見，但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這可能與本研究中氨基糖苷平均用藥劑量為200～400 mg/d，明顯低于國外的15 mg/(kg·d)有關(guān)[14]。

本研究中調(diào)取長達5年的CRKP感染的住院患者，但最終僅有80例可納入本研究中。雖然，目前CRKP耐藥形式嚴峻、治療難度大、檢出率逐年呈現(xiàn)持續(xù)上升，但本研究機構(gòu)總體的感染率仍低于國內(nèi)平均水平[15]，以至于納入研究的患者有限。本研究為非前瞻性研究，且樣本量少，具有一定的局限性。因此，對于耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染的HAP應(yīng)仍有待前瞻性、多中心、大樣本量、隨機研究的進一步證實。

綜上所述，對于耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染的HAP，替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷與聯(lián)合碳青霉烯的療效相當(dāng)，在病死率、臨床反應(yīng)、安全性方面無顯著差異，但替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷細菌清除率更高。