丁健

（中國科學院上海藥物研究所，上海 201203）

《國家中長期科學和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》中明確指出在生物醫(yī)藥領(lǐng)域要重點部署創(chuàng)新藥物研發(fā)，加大重大疾病和慢性病的防治；而國務院也出臺了《關(guān)于全面加強基礎科學研究的若干意見》，進一步強調(diào)了基礎研究在服務國家戰(zhàn)略需求中的關(guān)鍵作用，指出要瞄準世界科技前沿，強化基礎研究，實現(xiàn)前瞻性基礎研究、引領(lǐng)性原創(chuàng)成果重大突破。當前藥物創(chuàng)新研究中的核心問題在于缺乏原創(chuàng)新藥，缺乏全新藥物靶點，其背后根源在于基礎研究與新藥發(fā)現(xiàn)的“銜接”存在缺口。近年來，隨著包括國家自然科學基金在內(nèi)的多類型國家級科技項目持續(xù)支持，基礎生命科學研究已經(jīng)得到長足發(fā)展，加之我國在藥物應用研究方面體系健全，使得藥物研究實力穩(wěn)步加強。然而，在藥物創(chuàng)新研究中，從“創(chuàng)新”到“創(chuàng)造”的缺口依然巨大，研究基礎薄弱，已經(jīng)成為亟待解決的“卡脖子”問題。作為研究藥物藥效、毒性和作用機制的專門學科，藥理學既是細胞分子生物學等學科在藥物研究方向的有效延伸，同時也與臨床藥物研究聯(lián)系緊密，因此，藥理學基礎研究是藥物創(chuàng)新的核心驅(qū)動力。當前，藥理學在藥物創(chuàng)新研究中的新任務與新使命是：通過系統(tǒng)而深入的藥理學基礎研究，為創(chuàng)新藥物提供新藥物靶點，為藥物創(chuàng)新研究指明方向。

與功能蛋白相比，藥物靶點的本質(zhì)屬性要求其具有明確的生物學功能，可接受的毒性、副作用和有效的干預方式。因此，藥理學基礎研究的核心任務之一在于從眾多的功能蛋白中甄選出潛在的藥物新靶點。本期專題以抗腫瘤藥物新靶點發(fā)現(xiàn)為主題，綜述了藥物新靶點發(fā)現(xiàn)的研究進展，本文則從藥理學基礎理論研究、藥物臨床應用的回顧性研究、新干預策略/技術(shù)推動藥理學研究3個方向進行概述。希望各位讀者在了解藥理學推動藥物靶點發(fā)現(xiàn)的最新研究進展同時，對亟待解決的“卡脖子”問題有所思考，進一步從自身科研優(yōu)勢領(lǐng)域提出切實可行的靶點發(fā)現(xiàn)和確證方案。

1 基于藥理學基礎理論的全新藥物靶點發(fā)現(xiàn)

近年來的重大藥理學理論研究成果包括干預腫瘤免疫檢查點程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）發(fā)揮腫瘤免疫重塑作用、利用DNA雙鏈損傷修復缺陷實現(xiàn)藥物作用下的“合成致死”效應、利用表觀遺傳靶點防止或抑制表觀遺傳調(diào)節(jié)的失衡發(fā)揮抗腫瘤作用等。

例如，藥物干預免疫檢查點理論的成功實踐直接催生了多個以PD-1抑制劑為代表的腫瘤免疫治療新方向。又如，“合成致死”理論從發(fā)現(xiàn)到藥物進入臨床研究僅5年，因此多聚ADP核糖聚合酶1[poly(ADP-ribose) polymerase 1，PARP1]成為炙手可熱的癌癥治療靶點。目前已有4款小分子PARP1抑制劑批準上市，在乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes，BRCA）1/2突變的卵巢癌和（或）乳腺癌治療中呈現(xiàn)出很好的臨床治療效果。表觀遺傳學藥物是從基因調(diào)控層面去著手開發(fā)的疾病治療藥物。目前已有3批利用靶向表觀遺傳靶點的藥物問世，其中具有較強選擇性的有組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）、異檸檬酸脫氫酶（isocitratedehydrogenase，IDH）和zeste基因增強子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）抑制劑。此外，藥理學研究中發(fā)現(xiàn)的拉羅替尼通過干預神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（neurotrophin receptor tyrosine kinase，NTRK）融合蛋白，可抑制多種罕見實體腫瘤，首次實現(xiàn)了從基于腫瘤類型治療向基于基因分型的腫瘤藥物治療新模式。這些具有“里程碑”式意義的藥理學基礎理論突破，無疑加速了藥物創(chuàng)新研究的進程。

2 來源于臨床實踐的藥物靶點再發(fā)現(xiàn)

從臨床藥物治療問題出發(fā)，“逆向”發(fā)現(xiàn)藥物新靶點同樣是一種重要的研究新思路。目前，許多分子靶點候選藥物存在著包括療效、毒性和耐藥在內(nèi)的多個亟待研究的基礎科學問題，而每個臨床用藥問題的突破同樣可以從中發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點。

例如，針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑的臨床耐藥問題，在通過深入的回顧性研究后發(fā)現(xiàn)了新的EGFR突變類型，隨后相應地設計并不斷推出了從第1代到當前最新的第4代EGFR抑制劑，這種建立在臨床耐藥信息基礎上的藥物靶點信息獲得為藥物創(chuàng)新研究明確了方向。此外，針對磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）抑制劑的臨床研究表明，泛PI3K抑制劑存在有效性不佳和毒性大2個關(guān)鍵問題。在此基礎上，藥理學研究發(fā)現(xiàn)抑制不同PI3K亞型可發(fā)揮不同的生物學效應，且PI3K通路中存在多種代償機制，通過亞型選擇性和通路代償抑制的方式可有效避免臨床毒性和有效性問題，這些藥理學基礎研究進一步促成了PI3K亞型抑制劑和PI3K/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路抑制劑等多個藥物的研發(fā)。最近在針對索拉非尼的毒性機制研究中，我國科研人員發(fā)現(xiàn)了由肝素結(jié)合表皮生長因子（heparin-binding epidermal growth factor，HBEGF）/sirtuin 1（SIRT1）信號軸介導的血管內(nèi)皮細胞與角質(zhì)細胞形成細胞間“對話”是索拉非尼引起手足綜合征的根本原因，并且應用SIRT1抑制劑可有效治療腫瘤患者使用索拉非尼產(chǎn)生的手足綜合征。

這一系列源自臨床用藥問題的逆向藥理學研究，為藥物新靶點的發(fā)現(xiàn)和確證提供了全新途徑，是非常有必要進一步加強的新興藥理學研究方向。

3 新干預策略/技術(shù)助力藥理學開展藥物創(chuàng)新 研究

在藥物創(chuàng)新研究方面，藥理學應當進一步圍繞藥物/候選藥物的靶點再發(fā)現(xiàn)、作用機制和用藥新適應證開展深入的基礎研究工作。具體而言，在藥物靶點再發(fā)現(xiàn)方面可以充分整合利用其他學科的技術(shù)，特別是人工智能、基因編輯技術(shù)和蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)技術(shù)等多個學科技術(shù)的全面興起，為藥物的靶點再發(fā)現(xiàn)提供了全新契機。

例如，基于活性的蛋白質(zhì)組分析（activity-based proteome profiling，ABPP）技術(shù)可以對具有生物活性的化合物進行探針設計，從而發(fā)現(xiàn)其直接影響的功能蛋白，該技術(shù)可為藥物再發(fā)現(xiàn)、靶點再研究提供關(guān)鍵線索。在藥物作用機制的創(chuàng)新研究方面，可以進一步聚焦藥物作用后的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡、能量代謝物和表觀遺傳圖譜的改變。例如，RNA干擾（RNA interference, RNAi）和成簇的規(guī)律間隔的短回文重復序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）基因編輯技術(shù)使基于“合成致死”的藥物研究開啟新的篇章；蛋白質(zhì)精氨酸甲基 轉(zhuǎn) 移 酶5（protein arginase methyltransferase 5， PRMT5）-甲硫腺苷磷酸化酶（methylthioadenosine phosphorylase，MTAP）等組合備受關(guān)注。又如，通過對沙利度胺的藥理學機制研究發(fā)現(xiàn)其可通過E3泛素連接酶成員羥腦苷脂（cereblon，CRBN）降解轉(zhuǎn)錄因子Ikaros家族鋅指蛋白1/3（Ikaros family zinc finger 1/3，IKZF1/3），進而促使沙利度胺成功應用于多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療。隨后利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)對靶蛋白進行降解的蛋白水解靶向嵌合 體（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）藥物開發(fā)技術(shù)得以迅速發(fā)展。進展最快的ARV-110和ARV-471已處于Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗階段，分別用于前列腺癌和乳腺癌的治療。此外，在通過研究EZH2抑制劑在敏感和耐藥細胞株中的表觀遺傳圖譜差異后，發(fā)現(xiàn)了可作為指征藥物敏感性的新生物學標志物，為藥物精準治療提供了新的研究范式。在藥物的新適應證研究方面，可以通過應用不同的藥效學、毒理學研究模型，發(fā)現(xiàn)藥物的新適應證，從而為“老藥新用”提供重要線索。

總之，在藥物創(chuàng)新研究過程中，應當充分融合其他學科的新技術(shù)用于發(fā)現(xiàn)藥物的未知靶點，進一步追蹤基礎理論突破助力藥物的機制研究，同時采用新評價體系和新視角發(fā)現(xiàn)藥物新的適應證。

4 展望

綜上所述，以藥物新靶點發(fā)現(xiàn)和藥物創(chuàng)新研究為新使命和新目標的藥理學基礎研究工作，對于彌補基礎研究與新藥發(fā)現(xiàn)的銜接缺口，提升我國整體生命科學研究水平，快速實現(xiàn)我國醫(yī)藥研究從“仿制”到“創(chuàng)新”轉(zhuǎn)型都具有全局性的關(guān)鍵作用，因此需要得到科技人員和科技管理人員的高度重視，并形成廣泛共識。