辛穎，楊乃龍

青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝性疾病科，青島 266000

甲狀腺眼病(TED)是Graves病患者發(fā)生的一種眼球后組織的自身免疫性疾病，雖然常稱作“Graves眼病”，但其主要是眼眶病變，更宜叫作“Graves眼眶病”，是最常見的致盲性成人眼眶疾病之一。臨床上多表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)眼球突出，且在年輕女性甲狀腺功能亢進(jìn)患者中高發(fā)，但病情嚴(yán)重者更容易見于男性或50歲以上人群。本文將對(duì)Graves眼眶病的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷和治療作一概述。

1 發(fā)病機(jī)制

透明質(zhì)酸堆積，眼外肌和球后結(jié)締組織的體積增大[1-2]；甲狀腺刺激性抗體及活化T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子使成纖維細(xì)胞分泌親水性糖胺聚糖(GAG)增加。親水性GAG堆積會(huì)造成液體積蓄、肌肉腫脹及眶內(nèi)壓增加，加之眼球后脂肪形成，將眼球向前推，影響了眼外肌功能和靜脈回流。

1.1 促甲狀腺素受體(TSHR)抗原 TED患者的前體脂肪細(xì)胞會(huì)表達(dá)更多TSHR mRNA，且在促甲狀腺激素(TSH)作用下產(chǎn)生更多的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)[3]。除了TSHR抗原直接激活免疫系統(tǒng)外，局部炎癥細(xì)胞的外在刺激或TSHR抗體的直接作用也可增加體內(nèi)TSHR的表達(dá)。

1.2 TSHR自身抗體 高滴度的促甲狀腺素受體自身抗體與Graves病甲狀腺外表現(xiàn)(眼眶病和皮膚病)的有無和嚴(yán)重程度相關(guān)。同時(shí)這些自身抗體也與眼眶病的病程和患病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[4]。眼球后成纖維細(xì)胞中的TSHR和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)受體間存在交叉對(duì)話，使得TSHR自身抗體激活TSHR引發(fā)IGF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，2種受體激活后會(huì)對(duì)GAG生成產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[5-6]。

1.3 T細(xì)胞的作用 甲狀腺眼病患者球后組織的體外研究[7-9]表明，球后成纖維細(xì)胞分泌GAG是對(duì)Th1型輔助性(CD4+)T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(如γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α)產(chǎn)生的應(yīng)答，浸潤(rùn)性T細(xì)胞被球后組織片段激活，可能通過調(diào)控炎癥反應(yīng)、細(xì)胞因子表達(dá)、細(xì)胞增殖等促使TED的發(fā)病。

1.4 環(huán)境因素 在免疫相關(guān)疾病中，病毒感染能誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)引起共刺激因子的異常表達(dá)，自身抗原表達(dá)有時(shí)能引起抗原特異性T細(xì)胞激活及一系列下游因子變化。感染還能改變宿主自身蛋白表面表達(dá)，使免疫細(xì)胞失去對(duì)其耐受，涉及毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)等自身免疫疾病的病理過程。除病毒感染外，甲狀腺疾病吸煙患者的突眼發(fā)生率要遠(yuǎn)高于不吸煙患者，不吸煙患者對(duì)于局部放射及糖皮質(zhì)激素治療的應(yīng)答也要優(yōu)于吸煙患者[10]。

2 臨床特點(diǎn)

甲狀腺眼病的特征性體征是眼球突出、流淚和眶周水腫。眼球突出的程度取決于眼眶的深度以及球后肌肉、球后纖維組織和脂肪組織的增大程度。眼球突出可能呈對(duì)稱性，也可能呈不對(duì)稱性，可伴有眼球后壓迫感，眶周水腫是常見的伴隨癥狀。嚴(yán)重的突眼患者會(huì)因眼球過度暴露而導(dǎo)致結(jié)膜重度炎癥和潰瘍[11]。除此以外，還伴有眼部沙礫感或異物感，易流淚，且在風(fēng)吹、強(qiáng)光照射和接觸冷空氣時(shí)加重，視物模糊，復(fù)視色覺飽和度降低，甚至視力下降等臨床特點(diǎn)。

3 診斷

大多數(shù)患者的眼眶病發(fā)生在當(dāng)前或過去有Graves甲亢[TSH水平低，游離甲狀腺素(T4)和(或)三碘甲腺原氨酸(T3)水平高]的情況下，但約10%的患者并無Graves甲亢[1,12]。這類患者被稱為“甲狀腺功能正常”的Graves病患者，但仍可能存在較高濃度的血清甲狀腺自身抗體或循環(huán)性甲狀腺特異性T細(xì)胞[13-14]。部分患者在數(shù)年內(nèi)發(fā)展為典型的Graves甲亢，部分也會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能減退(簡(jiǎn)稱甲減)，其他保持甲狀腺功能正常[14]。甲減(高TSH，低游離T4)患者會(huì)因慢性自身免疫性甲狀腺炎(橋本病)而出現(xiàn)眼眶病，患者體內(nèi)可能存在刺激性TSHR抗體，但甲狀腺儲(chǔ)備功能卻不足[15]。

對(duì)TED患者的眼部體檢應(yīng)該包括：(1)是否存在結(jié)膜充血和水腫(結(jié)膜水腫)及眶周水腫。(2)測(cè)定上下眼瞼能夠閉合的程度，因?yàn)檠鄄€不能閉合會(huì)促進(jìn)角膜干燥和潰瘍。(3)評(píng)估眼的活動(dòng)范圍，眼外肌運(yùn)動(dòng)檢查見不良共軛凝視?？擅鞔_反映眼外肌功能受損；不良共軛凝視可能導(dǎo)致復(fù)視。(4)使用眼球突度計(jì)來測(cè)量眼球突出的程度，測(cè)量骨性眶外側(cè)緣與角膜最前端切線之間的距離，嚴(yán)重眼球突出患者該值可能高達(dá)30 mm。(5)應(yīng)通過簡(jiǎn)單的閱讀測(cè)驗(yàn)和比色圖表來評(píng)估視力和色覺，視野應(yīng)采用面對(duì)面檢查法來評(píng)估。

TED評(píng)估通常采用7分臨床活動(dòng)度評(píng)分(CAS)來評(píng)估疾病活動(dòng)度[16]，得分≥3者為活動(dòng)性疾病，免疫調(diào)節(jié)治療(如皮質(zhì)類固醇)有效的可能性更高。CAS也用于監(jiān)測(cè)療效，大多數(shù)臨床試驗(yàn)都有采用。另一分類系統(tǒng)是歐洲Graves眼眶病專家組(EUGOGO)分類[17]。舊版分類系統(tǒng)NO SPECS(各大寫字母代表了Graves眼眶病的各項(xiàng)特征)只在一些臨床試驗(yàn)中使用。

4 治療

TED的治療從疾病預(yù)防到病情發(fā)展后的一般治療、內(nèi)科手段及外科手術(shù)或聯(lián)合治療而言，要綜合考慮患者的突眼嚴(yán)重程度、甲狀腺功能狀態(tài)及基礎(chǔ)疾病等情況。大多數(shù)患者為輕癥，隨訪期間病情無進(jìn)展，可能僅需局部治療。中重度TED患者常需要免疫調(diào)節(jié)治療，危及視力者需手術(shù)治療。

4.1 內(nèi)科治療

4.1.1 調(diào)整甲狀腺功能 所有甲亢患者都應(yīng)恢復(fù)正常的甲狀腺功能。減少甲狀腺激素分泌并不會(huì)改善TED的病理變化，但可減輕眼瞼退縮、凝視。如果甲亢治療期間發(fā)生了甲減，會(huì)導(dǎo)致更多的液體潴留，可能對(duì)眼眶病造成不良影響。因此，甲亢治療期間和治療后均需監(jiān)測(cè)并及時(shí)治療甲減。

硫脲類藥物或甲狀腺切除術(shù)似乎不會(huì)對(duì)眼眶病病程造成負(fù)面影響[18-19]，治療后通常會(huì)出現(xiàn)血清促甲狀腺素受體抗體(TRAb)濃度下降，提示自身免疫反應(yīng)減輕。而放射碘治療似乎更可能引起或加重眼眶病[18,20-23]，會(huì)使TRAb持續(xù)升高[24]，故中重度或危及視力的眼眶病禁用放射碘治療。

4.1.2 硒治療 硒是一種具有多種生物學(xué)功能的微量元素。已發(fā)現(xiàn)30余種硒蛋白，其中最熟知的是4種谷胱甘肽過氧化物酶和3種碘化甲狀腺原氨酸脫碘酶2，前者在抗氧化防御中起重要作用，后者是甲狀腺激素生成的催化劑。硒可改善輕度TED患者的癥狀，尤其是居住在相對(duì)缺硒地區(qū)的患者。補(bǔ)硒能降低自身免疫性甲狀腺炎患者的炎癥活動(dòng)度，表現(xiàn)為甲狀腺抗體水平下降。

4.1.3 糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素用于中重度TED的免疫調(diào)節(jié)治療[25-26]。類固醇在調(diào)節(jié)免疫的同時(shí)，能有效減輕水腫、眼神經(jīng)損害及減壓手術(shù)后的炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素的使用方法有口服、靜脈滴注、球后注射等。對(duì)于嚴(yán)重的急性突眼或者累及視神經(jīng)的突眼，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療非常必要。針對(duì)Graves眼眶病不同治療方式的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素沖擊療法比口服糖皮質(zhì)激素能更有效地減輕癥狀(總緩解率為82%,53%)[27-28]，該優(yōu)勢(shì)主要對(duì)于較重度眼眶病患者[27]。但是需要較長(zhǎng)時(shí)間的逐漸減量，否則病情容易反彈。同時(shí)，要注意糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)，適當(dāng)予以質(zhì)子泵抑制劑、二磷酸鹽等對(duì)癥藥物。當(dāng)連續(xù)使用3～4個(gè)月無明顯好轉(zhuǎn)時(shí)，可考慮與局部放療或環(huán)孢素等聯(lián)合治療。

4.1.4 其他 (1)Teprotumumab。美國(guó)FDA于2020年批準(zhǔn)了該藥用于治療Graves眼眶病[29-30]。Teprotumumab經(jīng)靜脈輸注，每3周1次(初始劑量10 mg/kg，之后20 mg/kg)，共8次。目前糖皮質(zhì)激素是中重度眼眶病患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，尚無Teprotumumab與糖皮質(zhì)激素的治療效果的對(duì)比；該藥尚未定價(jià)，而價(jià)格也是臨床決策的考慮因素之一。(2)麥考酚酯。麥考酚酯是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，不良反應(yīng)較輕，廣泛用于移植后[31-32]。它是次黃嘌呤-5′-單核苷磷酸脫氫酶的強(qiáng)效選擇性非競(jìng)爭(zhēng)性可逆抑制劑[31]，通過消耗T和B淋巴細(xì)胞中的鳥苷和脫氧鳥苷核苷酸抑制其增殖，并減少免疫球蛋白生成。該藥還可抑制樹突狀細(xì)胞成熟，降低其向T淋巴細(xì)胞有效識(shí)別和攝取外源性抗原的能力。嗎替麥考酚酯治療TED (單獨(dú)使用或與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用)尚在研究中。(3)托珠單抗。托珠單抗是IL-6受體抗體，可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，現(xiàn)已研究其對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無效的TED患者的治療有效[33]。(4)利妥昔單抗。利妥昔單抗治療的患者選擇很關(guān)鍵，重度新發(fā)Graves眼眶病患者可能經(jīng)該藥治療后獲益最顯著。但不良反應(yīng)發(fā)生率高，包括新發(fā)視神經(jīng)病變和輸液反應(yīng)。利妥昔單抗誘導(dǎo)TRAb水平下降[34]以及眶后組織中(而不僅僅是外周血中)B細(xì)胞消耗[35]。大劑量利妥昔單抗可能因顯著的免疫抑制而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，較低劑量使用(輸注2次，每次1 g)也可能有效緩解Graves眼眶病并避免免疫抑制，但其治療效果仍不明確。

4.2 放射治療 如果中重度眼病患者有靜脈用糖皮質(zhì)激素治療禁忌證、無法耐受或治療無效，有時(shí)可使用外照射治療。放療可殺死眶后T細(xì)胞，眶后區(qū)域放療的一般劑量是2 000 rad(20 Gy)，2周內(nèi)分10次給予，每次200 rad(2 Gy)。然而，單用眼眶放療的價(jià)值仍存在爭(zhēng)議，眼眶放療的療效是否長(zhǎng)久尚不明確。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的研究結(jié)果[36]顯示，放療可有效改善眼肌運(yùn)動(dòng)性并減輕復(fù)視，但不能預(yù)防后續(xù)的眼眶病加重；且眼眶放療不能改善生存質(zhì)量，也不能降低治療成本。

4.3 外科治療

4.3.1 眶減壓術(shù) 眶減壓術(shù)的適應(yīng)證[37]包括：(1)眼外肌增大造成的視神經(jīng)病變對(duì)大劑量皮質(zhì)類固醇治療無反應(yīng)；(2)重度眼眶炎癥；(3)眼球過度突出引起了暴露性角膜炎、角膜潰瘍或嚴(yán)重影響日常生活的外觀損害；(4)緩解疼痛；(5)其他措施治療無效的進(jìn)行性眼眶病。眶減壓術(shù)通過去除眼眶外側(cè)壁、上壁或者內(nèi)側(cè)壁和下壁來實(shí)現(xiàn)眼眶減壓[38-39]。這種方法不會(huì)在面部留下瘢痕，并且避免了顱骨切開。通常可取得非常好的效果，使眼球突出和水腫顯著緩解。但是，復(fù)視通常不會(huì)改善，并且有可能加重，后續(xù)需要行眼肌手術(shù)。若在糖皮質(zhì)激素治療之后，最好在眼眶病進(jìn)入靜止期時(shí)再實(shí)施眶減壓術(shù)，臨床結(jié)局更好。

4.3.2 其他手術(shù) 去除眶后脂肪組織的脂肪減壓術(shù)可改善眼球顯著突出的中度TED患者的外觀[40]。也可對(duì)眼球突出嚴(yán)重且不能閉眼的患者實(shí)施雙側(cè)外側(cè)瞼緣縫合術(shù)，以防止或最大程度減輕角膜損傷。Muller肌和提上瞼肌后徙術(shù)可糾正上瞼退縮。若患者既需要斜視手術(shù)也需要眶減壓術(shù)，應(yīng)先實(shí)施減壓術(shù)，再實(shí)施斜視手術(shù)。

5 小結(jié)

在甲狀腺突眼的發(fā)生發(fā)展過程中，遺傳因素、環(huán)境因素、免疫因素等都起著非常重要的作用，經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療的研究已經(jīng)逐漸深入及成熟，臨床醫(yī)師在使用過程中對(duì)于用藥的時(shí)機(jī)、劑量、不良反應(yīng)的預(yù)防及處理等方面都積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。除了藥物治療外,外科手段也能有效地緩解患者的臨床癥狀；也發(fā)現(xiàn)了很多新的影響因素，環(huán)境因素中的吸煙、病毒感染等影響因素也為治療提供了新的研究靶點(diǎn)。