魏雪芳 楊煜

亞急性甲狀腺炎（subacute thyroiditis，SAT）是一種炎癥性甲狀腺疾病，發(fā)病機(jī)制可能與某些病毒感染后，甲狀腺發(fā)生了自身免疫反應(yīng)有關(guān)，但目前病因尚不明確。其典型癥狀是發(fā)熱、甲狀腺腫、疼痛和疲勞，一些患者在病程早期伴有怕熱、消瘦、心慌等甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀。目前對于SAT的臨床診斷主要根據(jù)患者典型的癥狀和臨床過程，以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。近年來，SAT發(fā)病率逐漸增加，且臨床癥狀及過程變化迥然各異，易于漏診和誤診。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和血小板/淋巴細(xì)胞比（platelet/lymphocyte ratio，PLR）是來自全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的參數(shù)，因其簡單、廉價(jià)、方便而被廣泛應(yīng)用于研究工作中。多項(xiàng)研究表明NLR及PLR是疾病活動性的新的重要炎癥標(biāo)志物[1-2]，可以預(yù)測機(jī)體的炎癥狀態(tài)，被廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病的活動性及預(yù)后的評估，如甲狀腺相關(guān)眼病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等[3-5]。鑒于此，本研究擬通過比較SAT患者與健康人群間NLR和PLR水平的差異，討論NLR和PLR水平與SAT的關(guān)系，并評價(jià)其對SAT的臨床診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2020年1月于醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的SAT患者（76例）作為亞急性甲狀腺炎組（SAT組），同時(shí)選取在醫(yī)院體檢中心體檢的健康人群（80例）作為正常對照組（NC組）。

SAT組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合SAT的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；多有病毒感染的前驅(qū)病史，具有急性起病、發(fā)熱等全身癥狀，頸前疼痛、甲狀腺腫大、壓痛且質(zhì)硬，紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）顯著增快，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）增高，甲狀腺激素濃度增高及甲狀腺超聲檢查結(jié)果（甲狀腺彌漫性腫大，邊界不清的片狀低回聲區(qū)域，彩色多普勒超聲血供不足）等特征。

排除標(biāo)準(zhǔn)：在診斷時(shí)未行急性期炎癥標(biāo)志物或甲狀腺彩超檢查的患者；伴有其他甲狀腺疾病的患者；患有任何自身免疫性或炎性疾??；伴發(fā)血液系統(tǒng)疾病、傳染病、糖尿病、心血管疾??；伴慢性器官衰竭的患者；伴有惡性腫瘤患者；妊娠期或者哺乳期婦女；患有精神類疾??；正在使用抗凝-抗血小板藥物的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本采集 所有研究對象空腹10 h，次日早晨采取外周靜脈血10 mL，測定血常規(guī)、ESR、甲狀腺功能及CRP并行甲狀腺彩超檢查。

ESR使用深圳越華XC-A30血沉分析儀測定。

血常規(guī)采用日本sysmex株式會社的sysmex血細(xì)胞分析儀測定。

CRP采用全自動生化分析儀（邁瑞 BS-2000M）測定。

甲狀腺激素水平，即血清游離T4（free thyroxine，F(xiàn)T4）、血清游離T3（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）及血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平，采用美國雅培公司的ARCHITECT i4000SR免疫分析儀測定。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集 根據(jù)血常規(guī)結(jié)果，計(jì)算NLR=中細(xì)粒細(xì)胞絕對數(shù)（×109/L）/淋巴細(xì)胞絕對數(shù)（×109/L）；PLR=血小板計(jì)數(shù)（×109/L）/淋巴細(xì)胞絕對數(shù)（109/L）。根據(jù)甲狀腺彩超結(jié)果，計(jì)算甲狀腺的體積（V），采用橢球體積公式，V（mL）=長度（cm）×寬度（cm）×厚度（cm）×π/6計(jì)算而得。根據(jù)病史采集或問卷調(diào)查，采集年齡、性別和既往史等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用t檢驗(yàn)分析符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，結(jié)果使用（±s）表示；若計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析，結(jié)果使用 [M（P25，P75）] 表示；NLR、PLR與ESR、CRP、甲狀腺體積的關(guān)系采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

基線數(shù)據(jù)方面，SAT組與NC組兩組的年齡及性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。炎性指標(biāo)方面，SAT組的CRP和ESR顯著高于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。甲狀腺功能方面，SAT組FT3、FT4高于NC組，TSH低于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。SAT組的NLR和PLR均高于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），SAT組甲狀腺體積亦大于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 （續(xù)）

表1 研究人群一般資料及相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 NLR及PLR與CRP、ESR的相關(guān)性分析

在76例SAT患者中，NLR水平與CRP呈正相關(guān)（r=0.439，P＜0.001），PLR水平與CRP也呈正相關(guān)（r=0.518，P＜0.001）；NLR水平與ESR呈正相關(guān)（r=0.383，P＜0.001），PLR水平與ESR也呈正相關(guān)（r=0.497，P＜0.001）。

2.3 NLR及PLR與甲狀腺體積的相關(guān)性分析

在76例SAT患者中，NLR及PLR水平與甲狀腺體積（V）呈均正相關(guān)（r=0.278、0.429，P＜0.05）。

3 討論

SAT又稱為肉芽腫性甲狀腺炎，臨床上非常常見，最多發(fā)于青中年女性，通常于流感或普通感冒后1～2周發(fā)病，起病較急，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、甲狀腺腫大疼痛及甲狀腺功能的異常。SAT是一種自限性疾病，大部分患者病程約數(shù)月，少數(shù)患者會出現(xiàn)病情遷延，甚至部分患者的病程可達(dá)1～2年。大部分患者通過治療后，甲狀腺功能可恢復(fù)至正常，但也有少數(shù)會出現(xiàn)終身甲狀腺功能減退的后遺癥。SAT的確切發(fā)病機(jī)制尚未明晰，目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為其發(fā)病與病毒感染，或病毒感染后的炎癥反應(yīng)有關(guān)。既往一些研究[7]表明，SAT患者血清中某些病毒（如流感病毒、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒等）的抗體滴度水平在發(fā)病時(shí)明顯增高。一方面病毒可以直接攻擊甲狀腺組織導(dǎo)致甲狀腺組織的破壞，另一方面由于病毒感染而引起甲狀腺組織自身免疫反應(yīng)也可使甲狀腺組織破壞。近年來發(fā)現(xiàn)，部分亞急性甲狀腺炎患者在亞急性期血循環(huán)中會出現(xiàn)抗甲狀腺抗體，但這些抗體是短暫的，可能是甲狀腺濾泡破壞后釋放的抗原所致，而不是真正的自身免疫性疾病[7]。

目前SAT的診斷主要基于典型臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室的檢查，頸部轉(zhuǎn)移性疼痛伴有甲狀腺彌漫性和不對稱腫大、壓痛、發(fā)熱、血中炎癥標(biāo)志物升高（ERS、CRP增加），甲狀腺激素水平即血清游離T4和血清游離T3升高，而甲狀腺碘攝取率降低，即低攝碘率與高甲狀腺激素血癥共存的“分離現(xiàn)象”來協(xié)助診斷[6]。還可結(jié)合甲狀腺彩超的結(jié)果，甚至可采取甲狀腺穿刺組織活檢的方法以進(jìn)一步明確診斷。由于亞急性甲狀腺炎臨床變化復(fù)雜，通過臨床表現(xiàn)、體征及血沉與CRP來診斷易與上呼吸道感染等感染性疾病混淆，而甲狀腺攝碘率及甲狀腺穿刺活檢術(shù)很多基層醫(yī)院沒有條件開展，且甲狀腺攝碘率檢查具有放射性，甲狀腺穿刺活檢術(shù)又屬于有創(chuàng)性的檢查，在部分人群中的使用受到限制。因此，SAT的診斷需要一些更方便實(shí)用的指標(biāo)，可以更便捷地幫助臨床醫(yī)務(wù)工作人員尤其是基層醫(yī)院醫(yī)務(wù)工作人員作出更加準(zhǔn)確的診斷，避免誤診。

因易于檢測，NLR和PLR是近年來較為熱門的反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)及免疫水平的標(biāo)志物。它們與消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)一些炎性疾病的相關(guān)性，以及腫瘤的診斷及預(yù)后判斷等研究的關(guān)系備受關(guān)注。中性粒細(xì)胞在血液的非特異性細(xì)胞免疫中起著重要的作用，它們可以分泌多種炎癥介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)[8]。淋巴細(xì)胞是體積最小的白細(xì)胞，是特異性免疫反應(yīng)的核心。血小板是一種無核碎片，來自巨核細(xì)胞。除了參與凝血和血栓形成的病理生理過程外，血小板活化后還可以釋放出大量的細(xì)胞因子和趨化因子從而參與炎癥反應(yīng)[9-10]。炎癥性刺激可增加中性粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞和血小板的數(shù)量，而淋巴細(xì)胞的數(shù)量可減少[11]。然而，上述指標(biāo)的絕對值易受生理、病理和物理環(huán)境變化的影響，其穩(wěn)定性較差。目前，越來越多研究者將目光投向NLR和PLR。與單獨(dú)使用白細(xì)胞亞群及血小板計(jì)數(shù)評價(jià)機(jī)體炎癥反應(yīng)程度相比，NLR和PLR同時(shí)具備了經(jīng)濟(jì)、容易獲取，以及全面、客觀、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。近年來一些研究[3，5，12]發(fā)現(xiàn)，NLR和PLR可作為消化、呼吸、生殖等系統(tǒng)的腫瘤（如食道癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等），或一些炎癥性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病等）的診斷或評價(jià)預(yù)后的指標(biāo)。

SAT的發(fā)生發(fā)展過程也與炎癥密切相關(guān)。在SAT發(fā)病早期，顯微鏡下就發(fā)現(xiàn)其組織中有大量炎性細(xì)胞浸潤，主要是中性白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多核巨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等。最終，不斷進(jìn)展的炎癥反應(yīng)破壞了正常的甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)。由此可見，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在SAT的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，SAT患者的NLR水平顯著高于NC組，進(jìn)一步相關(guān)性分析提示，NLR與炎癥標(biāo)志物CRP和血沉呈正相關(guān)，同時(shí)與甲狀腺體積也呈正相關(guān)。因此，提示NLR可作為協(xié)助診斷SAT的標(biāo)志物。本研究還發(fā)現(xiàn)SAT患者的PLR水平明顯高于對照組，且與CRP、ESR、甲狀腺體積顯著正相關(guān)。目前關(guān)于SAT患者PLR升高的病理生理機(jī)制尚不明了。筆者推測，可能的機(jī)制是炎癥反應(yīng)的增加促進(jìn)了血小板生成素的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致血小板產(chǎn)生增加，而病毒感染或應(yīng)激反應(yīng)致循環(huán)中淋巴細(xì)胞減少，由此血小板的計(jì)數(shù)升高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，PLR水平升高[14-16]。近年來，也有很多學(xué)者探討了NLR、PLR在甲狀腺相關(guān)疾病中的變化。Bilge等[17]發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺腫患者的NLR和PLR高于健康對照者。在Kilinc等[18]的一項(xiàng)研究中，對75例SAT患者進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)SAT患者的NLR高于對照組。I??lay TA?KALDIRAN等[19]發(fā)現(xiàn)SAT患者體內(nèi)PLR和NLR明顯高于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者，也高于正常健康對照組。Murat Calapkulu等[20]的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，正常對照組的NLR 和 PLR低于SAT患者。

本研究還存在一定的局限性，如納入樣本量不足，且研究對象多來自福建沿海地區(qū)，有一定的地域局限性。因此，在未來可以開展多中心、前瞻性、大樣本的研究。

綜上所述，外周血NLR和PLR作為新型的炎癥指標(biāo)，具有經(jīng)濟(jì)、簡便、快捷且穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，對診斷SAT具有一定的臨床價(jià)值。故當(dāng)懷疑診斷為SAT時(shí)，可以將NLR和PLR與CRP、ESR、甲狀腺功能等指標(biāo)結(jié)合使用以協(xié)助該疾病的診斷，減少漏診和誤診。