徐東川，楊宗統(tǒng)，蘇 敏

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，濟(jì)南 250355；2.山東省中醫(yī)藥研究院，濟(jì)南 250014；3.濟(jì)南市章丘區(qū)農(nóng)業(yè)農(nóng)村局，濟(jì)南 250200)

何首烏一名最早見(jiàn)于《何首烏錄》，經(jīng)研究認(rèn)為其藥品正名始載于《日華子本草》[1]．何首烏為蓼科植物何首烏PolygonummultiflorumThunb的干燥塊根[2]，入藥可安神、養(yǎng)血、烏須發(fā)、補(bǔ)肝腎，是常見(jiàn)貴細(xì)中藥材．在中醫(yī)臨床使用上，通常以生首烏和制首烏用藥，雖然其臨床療效顯著，但往往由于誤服生品或者炮制不當(dāng)用藥，引起毒性反應(yīng)，可見(jiàn)，合理的炮制方法能夠很大程度上削減藥材的毒性，還在一定程度上增強(qiáng)藥效[3]．

作為中醫(yī)臨床上較常使用的藥材，何首烏的藥理作用機(jī)制以及化學(xué)成分的研究報(bào)道日益增多，二苯乙烯苷類(lèi)、蒽醌類(lèi)、黃酮類(lèi)等有效成分在發(fā)揮抗氧化、抗腫瘤、抗衰老、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化等藥理作用及機(jī)制方面具有顯著性的作用．鑒于何首烏在疾病的治療中有較好的療效，所以本文通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)何首烏的藥理作用機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，為何首烏的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供一定的文獻(xiàn)依據(jù)．

1 抗衰老、抗腫瘤

細(xì)胞不正常衰老往往會(huì)影響人們的生命健康．單博穎等[4]采用何首烏飲干預(yù)自由基氧化損傷法建立生精細(xì)胞衰老模型，發(fā)現(xiàn)何首烏飲可通過(guò)上調(diào)衰老生精細(xì)胞Bcl-2、下調(diào)p53和Bax的表達(dá)抑制生精細(xì)胞凋亡，發(fā)揮延緩生精細(xì)胞衰老的作用，并且何首烏飲還可通過(guò)降低IGFBP3的mRNA表達(dá)延緩大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞衰老[5]．鄒佳益等[6]建立D-半乳糖致小鼠衰老的模型，探討何首烏提取物延緩衰老的作用機(jī)制，認(rèn)為何首烏提取液可能通過(guò)調(diào)控衰老小鼠中Synpo、Mapkapk5、Tcf7和Rab15基因甲基化的水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄水平，發(fā)揮延緩小鼠衰老的作用．李學(xué)林等[7]研究認(rèn)為，何首烏經(jīng)炮制后，其中的大黃素、大黃素-8-O-β葡萄糖苷、大黃素甲醚、兒茶素、2,3,5,4-四羥基二苯乙烯葡萄糖苷等有效成分共同發(fā)揮抗衰老的作用．黑豆汁制何首烏能夠通過(guò)提高注射D-半乳糖所致衰老大鼠模型中超氧化物歧化酶(SOD)和過(guò)氧化氫酶(CAT)的活性，降低丙二醇(MDA)和乳酸脫氫酶(LDH)的含量來(lái)延緩衰老[8]．

李洪亮等[9]進(jìn)一步研究顯示，制何首烏醇提取物抑制肝細(xì)胞增殖，干擾癌細(xì)胞脂肪酸(FA)的去飽和化可能與其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)，而且制何首烏醇提取物還可使肝癌細(xì)胞固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP1)和硬脂酰CoA去飽和酶1(SCD1)RNA和蛋白表達(dá)水平下降．張翼[10]選取大鼠并在其左后腿脛骨注射乳腺癌細(xì)胞建立骨癌痛模型，灌胃給藥單體成分二苯乙烯苷后可以有效提高骨癌痛大鼠痛閾、緩解疼痛、降低痛覺(jué)過(guò)敏．楊紅莉等[11]研究得出，何首烏R50部位對(duì)人結(jié)直腸癌HCT116和HT29細(xì)胞具有很強(qiáng)的殺傷作用，并隨著濃度的增加展現(xiàn)出更好的效果．鄧響潮等[12]為探討何首烏蒽醌苷類(lèi)化合物(AGPMT)抗腫瘤的作用，建立小鼠整體前胃癌(MFC)和(S180)肉瘤移植性腫瘤模型，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究得出，AGPMT對(duì)二者腫瘤生長(zhǎng)均有抑制作用，并且能促進(jìn)肉瘤小鼠T和B淋巴細(xì)胞增殖，增加白介素1(IL-1)、降低腫瘤壞死因子(TNF)生成，認(rèn)為其抗腫瘤的作用機(jī)制可能是AGPMT對(duì)機(jī)體特異性免疫和非特異性免疫的增強(qiáng)作用．

2 降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化

高脂血癥在引起動(dòng)脈粥樣硬化(AS)以及冠心病方面起著關(guān)鍵性的作用，嚴(yán)重威脅中老年人的身體健康[13]．研究認(rèn)為，何首烏降血脂的作用是通過(guò)主要活性成分2,3,5,4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷(TSG)降低血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇以及動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[14]．有研究證明TSG可能是通過(guò)調(diào)控LDL-RmRNA的表達(dá)來(lái)降低血脂，減少血管內(nèi)膜的脂質(zhì)浸潤(rùn)以及抗氧化作用實(shí)現(xiàn)調(diào)脂[15]．

王群等[16]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法推斷何首烏中的奎硫醇、大黃酸、扁蓄苷等有效成分具有潛在的治療動(dòng)脈粥樣硬化的作用，并認(rèn)為鈣調(diào)蛋白、醛糖還原酶、胰蛋白酶等靶基因在治療AS可能起著關(guān)鍵性的作用．Li等[17]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明何首烏和TSG通過(guò)降低ApoE-/-小鼠TG和氧化性低密度脂蛋白(ox-LDL)的水平改善脂質(zhì)的積累．李妹娟等[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，何首烏中一定含量的大黃素能明顯影響ApoE-/-小鼠AS的發(fā)生發(fā)展，并且可以延緩AS的形成，認(rèn)為其機(jī)制可能與阻斷JAK2/STAT3信號(hào)通路有關(guān)．

3 抗氧化、抗炎

陳子卓等[19]研究得出，TSG可通過(guò)抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞(RAW264.7)激活，降低培養(yǎng)基中TNF-α和IL-6的水平起到抗炎的作用；TSG還可以促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)位，并促進(jìn)下游抗氧化酶HO-1、SOD2和CAT表達(dá)，減輕細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)生成來(lái)起到抗氧化的作用．研究發(fā)現(xiàn)[20]，二苯乙烯苷類(lèi)物質(zhì)對(duì)·OH和DPPH·的清除率分別達(dá)到72.72%和78.73%，表明何首烏中二苯乙烯苷類(lèi)物質(zhì)具有較好的抗氧化活性，李敏等[21]研究也發(fā)現(xiàn)，何首烏蒽醌類(lèi)物質(zhì)對(duì)·OH也具有較好的清除能力及較強(qiáng)的抗氧化活性．

何首烏炮制時(shí)間不同對(duì)抗炎效果也會(huì)產(chǎn)生不同的作用．陳正愛(ài)等[22]通過(guò)對(duì)小鼠耳殼急性炎癥腫脹程度的研究模型來(lái)觀察制首烏不同蒸制時(shí)間對(duì)抗炎的影響，發(fā)現(xiàn)黑豆汁蒸8h、10h效果最好．Wang等[23]認(rèn)為T(mén)SG通過(guò)減輕氧和氮的自由基水平并下調(diào)iNOS的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗炎的作用，也有實(shí)驗(yàn)研究表明，TSG通過(guò)降低iNOS、TNF-α和IL-6的mRNA水平，顯著抑制NF-κB在LPS中刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞DNA結(jié)合活性來(lái)影響炎癥反應(yīng)[24]．

4 提高記憶力、增強(qiáng)免疫力

李海等[25]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期飲食含鋁食品的小鼠其記憶力、大腦形態(tài)等受到影響，經(jīng)過(guò)何首烏復(fù)方制劑給藥治療后有明顯的好轉(zhuǎn).張樹(shù)球等[26]的研究也得出了同樣的結(jié)果．有案例表示，某17歲男孩經(jīng)常有頭暈乏力、記憶力下降等癥狀，經(jīng)過(guò)制何首烏治療后，頭暈乏力等癥狀消失，記憶力明顯改善且學(xué)習(xí)成績(jī)優(yōu)良[27]．

傳統(tǒng)類(lèi)中藥一般都是通過(guò)多糖免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮補(bǔ)益作用．王婭等[28]研究結(jié)果顯示，在一定濃度范圍內(nèi)，隨著何首烏多糖(PMT)濃度的增加，可以顯著促進(jìn)巨噬細(xì)胞RAW264.7的增殖，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力、細(xì)胞釋放NO的能力，認(rèn)為PMT是通過(guò)多方相互作用增強(qiáng)其免疫調(diào)節(jié)活性．張志遠(yuǎn)等[29]給小鼠灌胃制何首烏多糖，發(fā)現(xiàn)其能增強(qiáng)免疫功能，不但能增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能，而且還可以促進(jìn)溶血素、溶血空斑形成以及淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，表明制何首烏多糖有很好的免疫功能，何首烏多糖也可以通過(guò)提高體內(nèi)抗氧化酶活性以及清除氧自由基等方式增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用[30]．

5 其他

何首烏中2,3,5,4’-四羥基-2-葡萄糖苷通常被認(rèn)為是保肝的一種有效成分，既能使血清游離脂肪酸及肝臟過(guò)氧化脂質(zhì)顯著下降，也能抑制由二磷酸腺苷(ADP)及還原型輔酶(NADPH)所致大鼠肝微粒體脂質(zhì)的過(guò)氧化，通過(guò)減輕肝細(xì)胞損害而起到保護(hù)作用[31]．有研究認(rèn)為生何首烏可能是通過(guò)結(jié)合性蒽醌的瀉下作用恢復(fù)肝脂代謝途徑；制何首烏通過(guò)修復(fù)肝細(xì)胞的損傷來(lái)達(dá)到保肝腎的作用[32]．何首烏總苷及TSG等成分可有效降低肝酶活性，增加肝細(xì)胞LCLR mRNA的表達(dá)，對(duì)酒精和高脂飼料致肝損傷具有一定的保護(hù)作用[33]．

研究顯示何首烏水溶性提取物的最主要組分之一二苯乙烯苷能直接作用于血管產(chǎn)生明顯的舒張血管的作用[34]．郭蓓等[35]對(duì)系膜增生性腎小球腎炎大鼠模型給予何首烏提取物治療，顯示能降低模型大鼠24 h尿蛋白定量水平和血清中肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平，并且可以減輕腎臟病理學(xué)損傷，其機(jī)制可能與抑制NF-κB信號(hào)活化有關(guān)．Zhang等[36]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究的得出，TSG能夠抑制H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，并顯著提高M(jìn)C3T3-E1細(xì)胞的存活率；還可以顯著增強(qiáng)成骨分化基因(ALP，COL-1，OCN)的表達(dá)來(lái)減輕H2O2誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞功能障礙；同時(shí)TSG也可顯著抑制RANKL和IL-6的產(chǎn)生，由此得出結(jié)論，TSG的細(xì)胞保護(hù)作用與其抗氧化能力有關(guān)．石桂英等[37]研究證實(shí)長(zhǎng)期適量食用何首烏可以改善小鼠淋系細(xì)胞生成能力，并且有助于減緩小鼠造血系統(tǒng)的衰老，維持造血系統(tǒng)穩(wěn)定．

6 結(jié)語(yǔ)

何首烏因其強(qiáng)大的補(bǔ)益功能而享譽(yù)中外，在抗衰老、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化等藥理作用方面都有著良好的效果．但是，隨著肝毒性的研究報(bào)道出現(xiàn)以后，肝損傷問(wèn)題引起了全球關(guān)注．相關(guān)研究顯示何首烏中的主要化學(xué)成分：TSG、大黃素甲醚和大黃素分別對(duì)人肝細(xì)胞L-02表現(xiàn)為無(wú)、中度和重度毒性[38]．何首烏中大黃素類(lèi)物質(zhì)(如大黃素-8-O-β-d-吡喃葡萄糖苷、大黃素甲醚-8-O-β-d-吡喃葡萄糖苷等)的醇提物顯著高于水提物，并在細(xì)胞上表現(xiàn)毒性[39]，且蒽醌類(lèi)化合物能明顯抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)而導(dǎo)致膽紅素積累[40]．從上述文獻(xiàn)中都發(fā)現(xiàn)何首烏中的大黃素類(lèi)物質(zhì)為主要的導(dǎo)致肝毒性的成分，而主要有效成分二苯乙烯苷類(lèi)物質(zhì)并未見(jiàn)報(bào)道有肝毒性作用．目前來(lái)看，何首烏在炮制前后都存在毒性，炮制之后毒性會(huì)大幅度降低，并且發(fā)生肝損傷的患者大多都是服用何首烏1個(gè)月之久且大量服用，但在停藥后都會(huì)得到明顯的恢復(fù)，丁船等[41]指出何首烏的使用應(yīng)該選擇合適的炮制方法，并且將何首烏中的有效成分維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的劑量比，從而使肝臟達(dá)到最小的損傷，并且在停藥后自行恢復(fù)．

總之，對(duì)于何首烏的研究不應(yīng)僅僅局限于成分部分，應(yīng)該多查閱古籍，尋求最合適的炮制方法，炮制方法對(duì)于中藥的增效減毒有著很好的效果，用藥過(guò)程中也應(yīng)該充分考慮病人的身體狀態(tài)慎重用藥．希望日后有更多地研究者投入到對(duì)何首烏的研究當(dāng)中，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥文化．