朱雪萍，張麗梅，毛信心，周妍，賈秋蕾，胡元會(huì)，杜宜航，段城林

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦枪跔顒?dòng)脈（冠脈）管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺氧或壞死而引起的心臟病，嚴(yán)重危害人類健康。近年來，全球發(fā)病率呈明顯升高趨勢[1]，2018年我國心血管病患病率約2.9億人次，冠心病患者約1100萬，已成為普通人群發(fā)病率和死亡率的主要原因[2-4]。調(diào)查顯示，糖尿病能顯著增加心血管病死亡率，我國10.9%的成年人患有糖尿病[5]。20世紀(jì)80年代以來，我國心血管和糖尿病患者住院費(fèi)用快速增加，已成為重大公共問題[2]。

血脂異常，尤其是低密度脂蛋白（LDL）水平升高，是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素[6]。降低血脂水平，穩(wěn)定或消退粥樣硬化斑塊，能顯著降低主要不良心血管事件的發(fā)生率[7]。然而，我國急性冠脈綜合征患者的血脂管理達(dá)標(biāo)率不足50%[8,9]，≥18歲人群血脂異常知曉率、治療率和控制率分別為31.0%、19.5%和8.9%[10]。研究表明，2016～2030年開展調(diào)脂治療可以避免970萬例急性心肌梗死事件、340萬心血管病死亡[11]的發(fā)生。

丹參川芎嗪注射液（國藥準(zhǔn)字H52020959，下稱“丹川”）有效成分是丹參素和鹽酸川芎嗪，有活血化瘀之效，是冠心病的推薦用藥[1,12]。目前雖有丹川治療冠心病相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的報(bào)道，但多側(cè)重其有效性和安全性，尚未發(fā)現(xiàn)丹川對(duì)冠心病合并糖尿病患者血脂影響的相關(guān)報(bào)道。本文運(yùn)用Meta分析對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床提供有效循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），不限盲法，限中、英文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象符合冠心病、糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床明確診斷為冠心病合并糖尿病的患者，不限性別，不限地域，不限種族。

1.1.3 干預(yù)措施對(duì)照組予抗凝、抗血小板聚集、擴(kuò)冠、抑制心肌重塑等基礎(chǔ)治療；實(shí)驗(yàn)組單獨(dú)或在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用丹川，基礎(chǔ)治療同對(duì)照組。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)療效指標(biāo)：總療效、心電圖T波及ST段改善情況、尿微量白蛋白（UMA）中的一種或多種；血脂指標(biāo)：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、LDL、高密度脂蛋白（HDL）中的一種或多種；不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)回顧性分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表、Meta分析、綜述、干預(yù)措施不符、結(jié)局指標(biāo)不符等。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Pubmed、Embase、CNKI、WanFang Data和VIP數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞有：Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection、Salvia miltiorrhiza ligustrazine injection、Danshen Chuanxiongqin Zhusheye、coronary heart disease、coronary artery disease 、diabetes 、diabetes mellitus、Hyperlipidemia、Hyperlipemia、dyslipidemia、cholesterol、cholesterin、triglyceride、triacylglycerol、low density lipoprotein、high density lipoprotein、TC、TG、HDL、LDL等。中文檢索詞：丹參川芎嗪、冠心病、糖尿病、高脂血癥、高血脂、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等。檢索時(shí)限截止至2021年1月30日。以Pubmed為例，檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.2.2 資料提取與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)2名研究者根據(jù)Cochrane Handbook指南獨(dú)立提取文獻(xiàn)、評(píng)估質(zhì)量并進(jìn)行交叉核對(duì)。如有爭議，則通過第三方討論決定。提取內(nèi)容包括：①文獻(xiàn)基本情況：研究題目、作者、發(fā)表年份等；②研究對(duì)象特征：年齡、性別、病程、診斷標(biāo)準(zhǔn)等；③干預(yù)方法：包含基礎(chǔ)治療、干預(yù)措施、療程等；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生方式、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)資料完整度等；⑤結(jié)局指標(biāo)：包括總療效、心電圖T波改善情況、心電圖ST段改善情況、尿微量白蛋白水平、TC、TG、LDL、HDL、不良反應(yīng)等。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)按Cochrane Handbook指南進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）、計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均提供為95%可信區(qū)間（CI）。納入研究之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1）。各研究間若存在同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），進(jìn)一步分析可能導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。使用漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果初步檢索到文獻(xiàn)53篇，篩選后納入14篇RCT[13-26]，均為中文文獻(xiàn)，共1620例心絞痛患者，其中實(shí)驗(yàn)組821例，對(duì)照組799例。具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)具體見圖2～3。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚比例圖

2.3 丹川治療冠心病合并糖尿病的療效評(píng)價(jià)

2.3.1 總療效評(píng)價(jià)共有11個(gè)RCTs[13,15-21,23,25,26]比較了丹川治療冠心病合并糖尿病的總療效，各研究間未見異質(zhì)性（P=0.93，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：丹川組治療總療效優(yōu)于對(duì)照組（OR=3.53，95%CI：2.51～4.97，P＜0.00001），圖4。敏感性分析未對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

圖4 丹川治療后總療效的評(píng)價(jià)

2.3.2 心電圖T波改善情況的比較共有4個(gè)RCTs[13,15,20,21]比較了丹川治療后心電圖T波改善情況，各研究間存在異質(zhì)性（P＜00001，I2=91%）。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示：丹川組心電圖改善優(yōu)于對(duì)照組（MD=0.02，95%CI：-0.01～0.06，P=0.15），圖5。敏感性分析顯示：剔除一項(xiàng)研究[20]后整體異質(zhì)性下降（P=0.11，I2=56%）。

圖5 心電圖T波改善情況的比較

2.3.3 心電圖ST段改善情況的比較共有4個(gè)RCTs[13,15,20,21]比較了丹川治療后ST段改善情況，各研究間無異質(zhì)性（P=0.95，I2=0%）。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川治療后心電圖ST段改善情況優(yōu)于對(duì)照組（MD=0.03，95%CI：0.02～0.04，P＜0.00001），圖6。敏感性分析對(duì)結(jié)果及異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯影響。

圖6 心電圖ST段改善情況的比較

2.3.4 UMA水平的比較共有3個(gè)RCTs[13,20,21]比較了治療后UMA水平，各研究間存在同質(zhì)性（P=1.00，I2=0%）。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川組UMA水平低于對(duì)照組（MD=-24.08，95%CI：-33.55～-14.61，P＜0.00001），圖7。敏感性分析對(duì)結(jié)果及異質(zhì)性未產(chǎn)生顯著影響。

圖7 UMA水平的比較

2.4 丹川改善血脂水平的評(píng)價(jià)

2.4.1 TC水平的比較共有14個(gè)RCTs[13-26]對(duì)治療后TC水平進(jìn)行比較，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=97%）。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川組TC水平低于對(duì)照組（MD=-1.33，95%CI：-1.69～-0.87，P＜0.00001）。根據(jù)對(duì)照組藥物的不同分為3個(gè)亞組，曲美他嗪亞組異質(zhì)性明顯降低（P=0.95，I2=0%），圖8。敏感性分析對(duì)整體結(jié)果及異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯變化。

圖8 TC水平的比較

2.4.2 TG水平的比較共有14個(gè)RCTs[13-26]對(duì)治療后TG水平進(jìn)行比較，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=92%）。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川組TG水平低于對(duì)照組（MD=-0.47，95%CI：-0.64～-0.29，P＜0.00001）。根據(jù)對(duì)照組藥物的不同分為3個(gè)亞組，曲美他嗪亞組異質(zhì)性降低（P=1.00，I2=0%），圖9。敏感性分析顯示：剔除1篇研究[14]后，整體異質(zhì)性降低（P＜0.00001，I2=78%），空白亞組異質(zhì)性明顯降低（P=0.77，I2=0%）。

圖9 TG水平的比較

圖3 風(fēng)險(xiǎn)偏倚匯總圖

2.4.3 LDL水平的比較共有14個(gè)RCTs[13-26]對(duì)治療后LDL水平進(jìn)行比較，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=85%）。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川組LDL水平低于對(duì)照組（MD=-0.77，95%CI：-0.89～-0.64，P＜0.00001）。根據(jù)對(duì)照組藥物的不同分為3個(gè)亞組，曲美他嗪亞組異質(zhì)性明顯降低（P=1.00，I2=0%），圖10。敏感性分析顯示：剔除1篇研究[14]后整體異質(zhì)性降低（P=0.01，I2=53%），空白亞組異質(zhì)性明顯降低（P=0.34，I2=11%）。剔除2篇文獻(xiàn)[14,24]后整體異質(zhì)性明顯下降（P=0.04，I2=47%）。

圖10 LDL水平的比較

2.4.4 HDL水平的比較共有13個(gè)RCTs[13-23,25,26]對(duì)治療后HDL水平進(jìn)行比較，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=75%）。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川組HDL水平高于對(duì)照組（MD=0.18，95%CI：0.11～0.24，P＜0.00001）。根據(jù)對(duì)照組藥物的不同分為3個(gè)亞組，空白亞組異質(zhì)性降低（P=0.03，I2=49%）；曲美他嗪亞組異質(zhì)性降低（P=1.00，I2=0%），圖11。敏感性分析對(duì)整體結(jié)果及異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯變化。

圖11 HDL水平的比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較有3個(gè)RCTs[14,25,26]對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了比較，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.41，I2=0%）。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（OR=0.58，95%CI：0.21～1.65，P=0.31），圖12。敏感性分析對(duì)整體結(jié)果及異質(zhì)性無明顯影響。

圖12 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.6 發(fā)表偏倚對(duì)總療效這一結(jié)局指標(biāo)繪制倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：各研究集中分布在漏斗的中上部，均在95%CI以內(nèi)，但以中間豎線為中心呈不對(duì)稱分布，說明可能存在發(fā)表偏倚，圖13。

圖13 丹川治療總療效漏斗圖

3 討論

冠心病是指冠脈粥樣硬化使管腔狹窄、痙攣或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的疾病。冠脈分為左、右兩支，分別位于主動(dòng)脈竇的左、右開口。左主干下緣分出前降支和回旋支。冠脈粥樣硬化可同時(shí)或分別累及各主要的冠脈，管腔狹窄＜50%時(shí)，心肌供血一般不受影響；管腔狹窄50%～70%時(shí)，靜息時(shí)心肌供血不受影響，而在運(yùn)動(dòng)、心動(dòng)過速或激動(dòng)時(shí)，心肌耗氧量增加，可引起心肌暫時(shí)性供血不足，引發(fā)慢性穩(wěn)定型心絞痛；當(dāng)粥樣斑塊破裂出血，形成血栓堵塞血管時(shí)，可引發(fā)急性心肌梗死[1]。

冠心病屬于中醫(yī)“胸痹心痛”范疇，臨床表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)：本虛有氣虛、氣陰兩虛及陽氣虛衰；標(biāo)實(shí)有瘀血、寒凝、痰濁和氣滯，且可相兼為病，互為因果，如氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)等。輕者胸中氣塞、呼吸不暢，重者胸痛徹背，眠不得臥。

丹川為復(fù)方制劑，其組分為丹參100 mg、鹽酸川芎嗪100 mg；輔料為甘油、注射用水。丹參，色赤屬火，味苦而寒，故入手少陰（心）經(jīng)，以療諸般血證?？绅B(yǎng)神定志，破結(jié)除徵，排膿止痛，破宿血，補(bǔ)新血[27]。川芎，味辛，微溫，入足厥陰肝經(jīng)。行經(jīng)脈之閉澀，達(dá)風(fēng)木之抑郁，止痛切而斷瀉利，散滯氣而破淤血[28]。兩藥合用，相輔相成，共奏行氣活血，祛瘀止痛之效。現(xiàn)代藥理表明，丹參含有多種水溶性和脂溶性化合物，能多因子協(xié)同改善血管損傷。水溶性化合物，如原兒茶醛（PAl）、3，4-二羥基苯基乳酸（DLA）和丹酚酸B（SalB），能清除過氧化物，抑制血管內(nèi)皮和白細(xì)胞中粘附分子的表達(dá)。脂溶性化合物能延緩血管進(jìn)一步損傷，如丹參酮ⅡA和丹參酮ⅡB分別抑制NADPH氧化酶和血小板聚集，隱丹參酮和15，16-二氫丹參酮Ⅰ抑制肥大細(xì)胞脫顆粒[29,30]。川芎嗪通過調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路，抑制平滑肌增殖和炎癥，明顯減輕右室收縮壓、右室肥厚[31]。有研究表明，丹參、川芎需相互作用，才能通過復(fù)雜的“神經(jīng)免疫代謝/內(nèi)分泌”機(jī)制產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)功能，從而更好地發(fā)揮抗血栓作用[32]。

本文納入的14篇RCTs，3篇[14,24,25]采用了隨機(jī)數(shù)字表法，2篇[13,25]采用抽簽方式，9篇[15-23,26]提及隨機(jī)分組而未描述具體方法。14篇RCTs數(shù)據(jù)均完整，1篇[23]實(shí)施雙盲，其余均未交待分配隱藏、盲法、選擇性報(bào)道。倒漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚。納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，研究地點(diǎn)均在國內(nèi)，對(duì)照組為曲美他嗪或阿托伐他汀。各研究的地點(diǎn)、時(shí)間、人群、藥物、劑量、療程的不同，均可能擴(kuò)大異質(zhì)性。本文首選根據(jù)對(duì)照組藥物的不同進(jìn)行亞組區(qū)分。采用逐一剔除單個(gè)研究的方法對(duì)所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。

在總療效的評(píng)價(jià)中，丹川組療效優(yōu)于對(duì)照組且異質(zhì)性較低，但由于文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量，本文一定程度上認(rèn)可丹川治療冠心病的療效，仍需更多高質(zhì)量的文獻(xiàn)補(bǔ)充?？偗熜?、心電圖ST段改善情況、尿微量白蛋白、TC、HDL水平、不良反應(yīng)發(fā)生率的比較中，敏感性分析，整體結(jié)果及異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯變化，提示分析結(jié)果可靠。心電圖T波改善情況的比較中，整體異質(zhì)性較高，剔除一項(xiàng)研究[20]后整體異質(zhì)性下降，提示受試者人數(shù)可能是造成其異質(zhì)性的原因。TG、LDL水平的比較中，剔除1篇研究[14]后，整體及空白亞組異質(zhì)性明顯降低，提示該文獻(xiàn)可能是造成整體及空白亞組異質(zhì)性的主要原因。不良反應(yīng)發(fā)生率異質(zhì)性較低，認(rèn)為單獨(dú)或聯(lián)合使用丹川治療期間不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但因文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量有限，仍需更多高質(zhì)量文獻(xiàn)補(bǔ)充。本文對(duì)丹川治療冠心病合并糖尿病的臨床療效及血脂改善情況進(jìn)行系統(tǒng)客觀的收集和評(píng)價(jià)，為臨床決策提供幫助，但限于文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)量，建議補(bǔ)充更多高質(zhì)量的研究。

綜上所述，丹川治療冠心病合并糖尿病療效明確，能有效改善血脂水平，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，推薦聯(lián)合使用。本結(jié)論仍待更多高質(zhì)量文獻(xiàn)補(bǔ)充和支持。