鄭亞星， 吳亞岑， 楊宇祥 ，張甫， 李華樺， 陳愛連， 胡婷婷

吞咽是一種復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)，涉及廣泛分布的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，吞咽障礙的出現(xiàn)對(duì)患者生活質(zhì)量有巨大影響，可導(dǎo)致誤吸、肺部感染、脫水、營養(yǎng)不良、死亡率增加、住院時(shí)間延長等問題[1]。吞咽障礙是臨床常見的并發(fā)癥，由各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起，卒中后吞咽障礙發(fā)生率為37%～78%[2]，目前治療方法有限。隨著治療技術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)刺激技術(shù)( neurostimulation techniques) 已逐漸成為治療腦卒中后吞咽障礙的新方法[3]。咽腔電刺激(pharyngeal electrical stimulation，PES)是一種可重復(fù)、安全無創(chuàng)、易實(shí)施的新型神經(jīng)刺激技術(shù)，通過經(jīng)鼻引入的特異性腔內(nèi)導(dǎo)管直接刺激咽部，旨在促進(jìn)大腦吞咽運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的可塑性變化，增加大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)興奮性，以幫助吞咽障礙患者康復(fù)[4]，尤其在重癥吞咽障礙患者治療中顯示出了重要的臨床價(jià)值。本文對(duì)吞咽障礙發(fā)生機(jī)制、PES的可能作用機(jī)制、臨床應(yīng)用進(jìn)展、PES設(shè)備等方面進(jìn)行綜述。

1 吞咽障礙的發(fā)生機(jī)制

吞咽是受到腦干中樞和大腦皮質(zhì)中樞控制的一種復(fù)雜運(yùn)動(dòng)，主要涉及初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)皮質(zhì)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、扣帶回、島葉和頂枕區(qū)等部位，并涉及多塊肌肉和多條顱神經(jīng)[5]。吞咽障礙可與多種神經(jīng)肌肉疾病相關(guān)，比如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元喪失、尾側(cè)腦神經(jīng)損傷、神經(jīng)肌肉傳遞障礙或肌肉骨骼疾病等，并呈現(xiàn)不同的機(jī)制[6]。吞咽由腦干中樞的觸發(fā)中心，即“中央模式發(fā)生器”(Central pattern generators，CPG)進(jìn)行調(diào)節(jié)，CPG接收口咽等周圍感覺神經(jīng)沖動(dòng)傳入，并同時(shí)受大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的控制，構(gòu)成完整的中樞神經(jīng)調(diào)控通路，把興奮或抑制信息傳遞給參與吞咽的肌肉組織，通過相關(guān)神經(jīng)對(duì)肌肉活動(dòng)進(jìn)行調(diào)控，調(diào)控吞咽的時(shí)序性及節(jié)律性[7-8]。Hamdy等[9]研究了健康受試者控制舌骨肌、咽肌、食管肌的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)人類吞咽肌肉組織在運(yùn)動(dòng)和前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中具有軀體特征，即具有大腦半球間的不對(duì)稱性(這種不對(duì)稱性與用手習(xí)慣無關(guān))，表明大腦皮質(zhì)中存在一種半球主導(dǎo)吞咽的現(xiàn)象。雙側(cè)半球吞咽運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)及皮質(zhì)下中樞形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，下行至延髓吞咽中樞，激活延髓的相關(guān)吞咽運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，從而啟動(dòng)吞咽過程。腦卒中通常會(huì)影響占優(yōu)勢(shì)吞咽皮質(zhì)，皮質(zhì)損傷導(dǎo)致吞咽障礙，腦卒中復(fù)發(fā)后吞咽障礙也會(huì)加劇[2，9]。

2 PES的可能作用機(jī)制

PES是一種外周神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，電脈沖通過安裝在導(dǎo)管內(nèi)的電極傳遞到咽粘膜，以不同的頻率和強(qiáng)度增加咽運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性，從而恢復(fù)口咽部的生理功能。吞咽功能的改善可能與皮質(zhì)-延髓興奮性增加有關(guān)，這種現(xiàn)象也被稱為刺激誘導(dǎo)的短期皮質(zhì)可塑性[10-11]。也有學(xué)者認(rèn)為，刺激的效果很可能與鼻咽粘膜和口咽粘膜的感覺傳入有關(guān)[12-13]，通過舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)感覺傳入刺激孤束核，將感覺傳輸?shù)狡渌べ|(zhì)下及皮質(zhì)區(qū)域，以改善吞咽障礙。1998年，Hamdy等[10]進(jìn)行了第一次咽腔內(nèi)電刺激實(shí)驗(yàn)，利用特制的腔內(nèi)電極，將特定頻率的電刺激應(yīng)用于咽粘膜，8名健康受試者接受不同頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的刺激，以不同頻率(1、5,10、20或40Hz)刺激10min，對(duì)于每個(gè)頻率，強(qiáng)度設(shè)定為患者最大耐受的75%，分別于刺激前、刺激后30min、60min測試在咽中誘發(fā)的咽肌肌電圖(electromyogram，EMG)，結(jié)果表明在以10Hz的頻率持續(xù)刺激10min后，可導(dǎo)致健康人吞咽皮層-延髓投射興奮性增加30min。Fraser等[11]進(jìn)一步證明了以5.0Hz的頻率、患者最大耐受強(qiáng)度的75%，刺激10min可誘發(fā)吞咽運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)域最明顯的興奮。在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)raser 等[14]證明跟吞咽水相比，PES 能產(chǎn)生更強(qiáng)和更持久的皮層興奮。2016年，Magara等[15]研究發(fā)現(xiàn)與吞咽碳酸水相比，PES在誘發(fā)咽部運(yùn)動(dòng)皮層興奮方面最為有效。p物質(zhì)是與促進(jìn)吞咽有關(guān)的一種神經(jīng)肽，Suntrup等[1]發(fā)現(xiàn)PES可以增加唾液中 p 物質(zhì)的水平。Jayasekeran等[16]在13例健康受試者中進(jìn)行了PES 虛擬病變研究，結(jié)果顯示PES可逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)虛擬損傷的神經(jīng)生理學(xué)和行為學(xué)效應(yīng)，這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)也為隨后將PES用于治療提供了基礎(chǔ)。PES在改善腦卒中后吞咽障礙方面的作用機(jī)制尚不完全清楚，可能與增加吞咽皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)興奮性、誘導(dǎo)皮質(zhì)重組有關(guān)。

3 PES的臨床應(yīng)用進(jìn)展

3.1 PES在神經(jīng)源性吞咽障礙中的療效及應(yīng)用 目前我國腦卒中的發(fā)病率逐漸增加，且發(fā)病年齡趨向年輕化[17]，大部分患者卒中后都有吞咽障礙，超過 50% 的患者在出院時(shí)仍有持續(xù)的吞咽障礙[18]。因此卒中后吞咽障礙的治療成為近年研究的熱點(diǎn)。

3.1.1 PES在急性腦卒中合并吞咽障礙中的應(yīng)用及療效 2002年，F(xiàn)raser等[11]在確定最佳皮層興奮性PES頻率和持續(xù)時(shí)間后，應(yīng)用該方案治療16例急性腦卒中后吞咽障礙患者，采用咽部運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP) 和吞咽造影檢查( Video fluoroscopic swallowing study，VFSS) 評(píng)估治療結(jié)果，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間的皮質(zhì)興奮性總體上沒有顯著差異，然而在實(shí)驗(yàn)組中，咽部運(yùn)送時(shí)間明顯縮短、穿透-吸氣量表(penetration aspiration scale，PAS)評(píng)分降低，且誤吸的改善與吞咽皮質(zhì)興奮性的增加呈正相關(guān)性。該研究表明PES可增加咽部的感覺輸入，促進(jìn)腦損傷后神經(jīng)可塑性以及功能恢復(fù)。2010年，Jayasekeran等[16]展開了對(duì)22例急性腦卒中后吞咽障礙患者的研究，發(fā)現(xiàn)持續(xù)使用PES 3天，每日1次，每次刺激10min為PES的治療方案最佳。后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，他們選取28例急性腦卒中后吞咽障礙患者，采用PAS評(píng)分為主要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，吞咽困難嚴(yán)重程度評(píng)定量表(Dysphagia Severity Rating Scale，DSR)、住院時(shí)長為次要標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)治療組的PAS評(píng)分和DSR評(píng)分顯著下降，住院時(shí)長也明顯縮短，表明PES可以加強(qiáng)氣道保護(hù)、減少誤吸、縮短住院時(shí)間。Vasant等[19]在2016年對(duì)36例重癥急性腦卒中后吞咽障礙患者進(jìn)行了后續(xù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以DSR評(píng)分為主要標(biāo)準(zhǔn)，PAS評(píng)分為次要標(biāo)準(zhǔn)，在PES干預(yù)后2周和3個(gè)月重復(fù)評(píng)分，研究發(fā)現(xiàn)在PES刺激后的2周患者吞咽恢復(fù)加速。2015年，Scutt等[20]發(fā)表了一篇Meta分析，討論關(guān)于腦卒中后吞咽功能障礙行PES治療的臨床研究，治療2周后，治療組的PAS和DSR評(píng)分下降。

3.1.2 PES在亞急性腦卒中合并吞咽障礙中的療效及應(yīng)用 2016年，Bath等[21]研究PES對(duì)162例亞急性腦卒中后吞咽障礙患者的影響，在使用PES后2周或3個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間的PAS評(píng)分沒有顯著差異，研究者分析造成這個(gè)結(jié)果的原因可能與納入了輕度吞咽障礙患者、PES的治療不足以及一部分患者接受了額外的刺激等因素有關(guān)。該實(shí)驗(yàn)表明在亞急性腦卒中后吞咽障礙患者中，使用PES是安全的，但不能有效改善吞咽困難，PES存在一定的局限性，不作為亞急性患者的首選治療。

3.1.3 PES在重癥神經(jīng)源性吞咽障礙中的療效及應(yīng)用 2015年，一項(xiàng)對(duì)30例重癥卒中后吞咽障礙伴氣管切開患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，75%的患者接受PES治療后吞咽障礙獲得改善[22]，說明PES在治療重癥神經(jīng)源性吞咽障礙等方面具有重要作用。2020年，Bath等[23]評(píng)估PES對(duì)吞咽障礙嚴(yán)重程度的影響，選取245例平均年齡為68歲、患有創(chuàng)傷性腦損傷、機(jī)械通氣、氣管切開術(shù)后相關(guān)的神經(jīng)源性吞咽障礙的患者，研究表明使用PES后所有患者的吞咽障礙嚴(yán)重程度均降低，表明PES對(duì)非卒中性的神經(jīng)源性吞咽障礙也有效，包括外傷性腦損傷、危重病性多發(fā)性神經(jīng)病以及通氣相關(guān)的吞咽障礙，這為后續(xù)的研究提供了方向。

3.1.4 PES在腦卒中伴有氣管切開吞咽障礙中的療效及應(yīng)用 Suntrup等[22]研究了30例腦卒中吞咽障礙伴氣管切開的患者，75%的患者能夠快速拔管。Dziewas等[24]選取了69例腦卒中伴氣管切開患者，經(jīng)PES刺激后能夠拔管的人數(shù)多于假刺激組。Koestenberger等[25]研究PES能否降低氣管插管患者的肺炎患病率和再插管率，結(jié)果顯示經(jīng)PES治療的患者肺炎發(fā)生率和再次插管率顯著降低。Cristina Florea等[26]證明PES有助于氣管切開患者早期拔管?？傊?，經(jīng)多年研究表明，對(duì)于已行氣管切開術(shù)的嚴(yán)重腦卒中后吞咽困難患者，PES可以改善氣道保護(hù)和吞咽功能，作用安全、且拔管率較高，可降低肺炎的發(fā)生率及再次插管率。

3.2 PES在拔管后吞咽障礙中的療效及應(yīng)用 拔管后吞咽障礙(post-extubation dysphagia，PED)是氣管插管常見的并發(fā)癥之一[27]。PED可導(dǎo)致誤吸、吸入性肺炎、再插管、營養(yǎng)不良等并發(fā)癥，PED存在超過90天患者死亡率為9.2%[28-29]。Marianna等[30]觀察了一例因長時(shí)間插管，嚴(yán)重全身肌無力而導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)源性拔管后吞咽障礙的新冠肺炎患者，發(fā)現(xiàn)PES治療有助于患者恢復(fù)正常的營養(yǎng)攝入，增強(qiáng)吞咽安全，這對(duì)新冠肺炎患者進(jìn)行早期臨床床邊吞咽評(píng)估、吞咽障礙干預(yù)優(yōu)化以及康復(fù)至關(guān)重要。

3.3 PES在其他神經(jīng)源性吞咽障礙中的療效及應(yīng)用 PES可治療多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)合并吞咽障礙，Restivo等[31]研究證實(shí)PES對(duì)MS伴嚴(yán)重吞咽障礙患者有效，其機(jī)制可能是通過提高吞咽皮質(zhì)區(qū)的興奮性來改善MS患者的吞咽障礙。PES可治療咽- 頸- 臂(pharyngeal-cervical-brachial，PCB)變異型吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome,GBS)患者的難治性吞咽障礙。Sebastian Beirer等[32]研究了一名74歲PCB變異型GBS伴吞咽障礙的男性患者，使用PES進(jìn)行個(gè)體化治療18天后對(duì)患者進(jìn)行了氣管插管拔管，經(jīng)治療后，患者自主吞咽增加、咽部感覺改善、吞咽功能持續(xù)恢復(fù)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)PES似乎有重新激活感覺反饋通路的作用，這對(duì)患者的安全有效吞咽至關(guān)重要。Herrmann等首次研究PES對(duì)20例肌萎縮側(cè)索硬化癥 (amyotrophic lateral sclerosis，ALS) 患者的治療作用，發(fā)現(xiàn)去PES沒有改善ALS患者的吞咽功能[33]。分析可能與樣本量小、干預(yù)時(shí)間較短、患者年齡、無安慰劑/假刺激等因素有關(guān)。

4 應(yīng)用于臨床的PES設(shè)備的發(fā)展現(xiàn)狀

既往對(duì)PES的研究與應(yīng)用往往是研究機(jī)構(gòu)自行定制電極導(dǎo)管，配套購買合適電極、濾波器、信號(hào)記錄軟件等進(jìn)行[34]，Hamdy小組[35]對(duì)PES進(jìn)行了近 20 年的研究，研發(fā)出專門用于神經(jīng)源性吞咽障礙治療的設(shè)備——Phagenyx治療儀，并完成了臨床研究注冊(cè)，Phagenyx治療儀通過觸摸屏進(jìn)行操作，由電池供電，裝置包括主機(jī)與電刺激導(dǎo)管，主機(jī)可錄入患者的信息，導(dǎo)管與主機(jī)相連，導(dǎo)管并有飼喂食管，可同時(shí)進(jìn)行電刺激治療、喂食、喂藥的功能，導(dǎo)管包括兩個(gè)特殊設(shè)計(jì)的電極。根據(jù)患者的耐受程度置入電刺激導(dǎo)管，一般經(jīng)口或經(jīng)鼻將消毒后的導(dǎo)管放置在患者咽腔，必要時(shí)可造影監(jiān)視下插管，通常經(jīng)鼻進(jìn)管深度14～17cm，經(jīng)口進(jìn)管深度13～16cm，在此基礎(chǔ)上根據(jù)患者身高調(diào)節(jié)進(jìn)管深度，插入適宜咽腔深度后電極應(yīng)位于咽腔中部。頻率從1.0Hz或5.0Hz，輸出電流從1mA開始,逐漸增加,詢問患者刺激過程中感覺，測量患者所能耐受的的最大強(qiáng)度，治療強(qiáng)度設(shè)置為患者所能耐受最大刺激強(qiáng)度的75%，每次治療時(shí)間為10min，每日1次，連續(xù)3d。刺激會(huì)對(duì)咽喉部造成麻刺感等不適，可產(chǎn)生咳嗽反射，但患者一般可以耐受，安全指數(shù)高。禁忌證包括非神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致吞咽障礙、帶有不可關(guān)閉的心臟起搏器或心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器、合并食管穿孔、食管狹窄等。

5 總結(jié)

PES具有易操作、可重復(fù)、可在床邊進(jìn)行、患者依從性良好的優(yōu)點(diǎn)，目前無相關(guān)不良事件報(bào)道[36-37]。國外開展此技術(shù)較早，已有指南提出電刺激療法可幫助恢復(fù)吞咽功能[38]。2019更新的中國腦卒中協(xié)會(huì)腦血管疾病臨床管理指南中PES治療也被提及[39]。但PES的臨床療效尚未達(dá)到廣泛共識(shí)，仍需要更多的臨床證據(jù)支持，在后續(xù)的研究中可以考慮以下幾個(gè)問題：①PES在治療重癥神經(jīng)源性吞咽障礙患者中顯示出重要價(jià)值，但目前研究的樣本量較少，建議后期開展多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證其可信度； ②研究PES對(duì)不同程度吞咽功能障礙的作用，PES可以改善急性及慢性腦卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能，但不能有效改善亞急性腦卒中患者吞咽困難，需對(duì)PES局限性進(jìn)一步明確； ③探索及制定更加科學(xué)規(guī)范的關(guān)于PES治療的研究方案，降低其他干擾因素對(duì)研究結(jié)果的影響； ④經(jīng)鼻或經(jīng)口引入導(dǎo)管對(duì)患者來說舒適度不夠，可以在舒適度方面進(jìn)行改良，將有效性、舒適度和療效相結(jié)合，不斷完善及更新技術(shù)設(shè)備，以更加符合患者的利益；⑤目前研究已證實(shí)，PES對(duì)非卒中性的神經(jīng)源性吞咽障礙有效，可進(jìn)一步探索PES在不同病因造成的吞咽障礙中的療效； ⑥大部分研究局限于近期觀察，建議展開長期隨訪，觀察其長期療效。

綜上所述，PES對(duì)于加強(qiáng)氣道保護(hù)、減少滲漏或誤吸、促進(jìn)腦卒中后吞咽障礙尤其是重癥吞咽障礙患者的康復(fù)，以及在促進(jìn)拔管、改善氣道保護(hù)方面顯示出重要價(jià)值，應(yīng)用前景廣闊，有望為吞咽障礙患者提供新的治療參考。