黃楠楠 林佳艷 吳麗紅 孟鑫 楊德強(qiáng)

肝臟作為人類進(jìn)行新陳代謝的主要器官，是維持人體生命活動(dòng)的重要消化器官，承擔(dān)著合成蛋白質(zhì)及酶、存儲(chǔ)糖原、調(diào)節(jié)血容量、去毒素、產(chǎn)生免疫反應(yīng)等責(zé)任[1,2]。然而肝臟經(jīng)常面臨多種壓力，可能會(huì)引起各種病理變化，這些變化表現(xiàn)為肝損傷、肝纖維化、脂肪肝、膽汁淤積及肝癌等肝臟疾病，從而將嚴(yán)重影響機(jī)體的正常功能，危及著人們的健康及生命安全。薯蕷皂苷(Dioscin，Dio)是異螺旋甾烷醇型的天然活性化合物，主要存在于薯蕷科植物的根莖中，是臨床上多種藥物的活性物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)量控制成分[3]?，F(xiàn)代研究表明薯蕷皂苷具有保護(hù)肝臟[4]、調(diào)節(jié)心血管[5]、抗腫瘤[6,7]、調(diào)節(jié)免疫[8]、降血糖[9]、降血脂[10]、抗炎止痛[11]等作用，可影響多種疾病中的多個(gè)靶標(biāo)和信號通路，因而可防治多種疾病。本文總結(jié)了近幾年來薯蕷皂苷在肝臟疾病治療方面的研究進(jìn)展，并歸納其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷可通過調(diào)節(jié)蛋白水平及調(diào)控信號通路等對多種肝臟疾病有一定的預(yù)防和治療作用。

1 抗肝損傷

肝損傷這種疾病在人群中變得越來越普遍，是由多種因素誘導(dǎo)的正常肝功能失常，包括酒精、化學(xué)物質(zhì)和病毒等[12,13]，已對人們的身體健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。肝細(xì)胞受損后，釋放出大量炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子，促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的發(fā)生，活化肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSCs)使其向肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞(myofibroblast，MFB)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致肝纖維化。見圖1。

圖1 薯蕷皂苷抗肝損傷的作用靶點(diǎn)；↑表示相關(guān)因子表達(dá)升高；↓表示相關(guān)因子表達(dá)降低

研究表明，薯蕷皂苷可以通過抑制凋亡、壞死、氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)和炎癥等，明顯改善肝組織的病理損害，是治療肝損傷的一個(gè)有效的候選藥物[14]。血清中天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平升高提示肝結(jié)構(gòu)損傷[15]。薯蕷皂苷能顯著降低血清ALT、AST水平，顯著升高谷胱甘肽(glutathione，GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、超氧化歧酶(superoxide dismutase，SOD)水平，降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平，并能恢復(fù)各種因素引起的細(xì)胞損傷[16]。四氯化碳(carbon tetrachloride，CCl4)是一種能導(dǎo)致肝損傷的化學(xué)物質(zhì)，研究顯示CCl4能顯著提高小鼠血清ALT、AST、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平，薯蕷皂苷能顯著降低這些水平。CCl4還可以改變熱休克蛋白5(heat shock protein 5，HSPA5)、膜聯(lián)蛋白6(annexin 6，ANXA6)、異戊酰輔酶A脫氫酶(isovaleryl-CoA dehydrogenase，IVD)和細(xì)胞球蛋白(cytoglobin，Cygb)的表達(dá)，薯蕷皂苷能抑制或逆轉(zhuǎn)這些變化，使這些蛋白能直接或間接參與薯蕷皂苷對CCl4誘導(dǎo)的急性肝損傷的作用，并作為研究肝損傷的新標(biāo)志物[15]。在此基礎(chǔ)上，Lu等[17]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷能抑制Fas/FasL蛋白的表達(dá)，使Bcl-2/Bax比例增加，細(xì)胞色素C的釋放受到抑制，導(dǎo)致caspase信號激活，caspase-3和caspase-8活性減弱，使CCl4誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡和壞死。此外，近期的研究表明，薯蕷皂苷通過調(diào)節(jié)多種信號通路對肝損傷起到保護(hù)作用。Zhang等[14]發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷可以有效治療二甲基亞硝胺(dimethyl nitrosamine，DMN)所致的急性肝損傷，其作用機(jī)制是通過降低干擾素調(diào)節(jié)因子9(interferon regulatory factors 9，IRF9)的水平，顯著降低caspase-3/9、FasL、Fas、p53、Bak的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2的表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；通過核因子e2相關(guān)因子2(nuclear erythroid factor 2-related factor2，Nrf2)的核轉(zhuǎn)位，顯著上調(diào)SIRT1、HO-1、NQO1、GST和GCLM的表達(dá)水平來增加氧化應(yīng)激；并通過調(diào)節(jié)TLR4/MyD88/NF-κB通路，顯著降低IL-1、IL-6、TNF-α、IB、p50、p65的表達(dá)水平來抑制炎性反應(yīng)。類似地，Yao等[18]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷通過調(diào)節(jié)TLR4/MyD88信號通路保護(hù)脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)所致的肝損傷，TLR4與MyD88結(jié)合會(huì)激活TRAF6、IRAK1、p-NF-κB p65、p-IKK、p-IκBα、HMGB-1、IL-1β、IL-6和TNF-α水平，薯蕷皂苷通過下調(diào)TLR4和MyD88使這些水平顯著降低，減輕炎性肝損傷。在硫代乙酰胺(thioacetamide，TAA)[19]所致的急性肝損傷的研究中發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷可能通過FXR/AMPK信號通路抑制氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)改善急性肝損傷，薯蕷皂苷顯著上調(diào)FXR、p-AMPKα的表達(dá)，進(jìn)而提高Nrf2、HO-1、NQO-1、GCLM和GST的表達(dá)水平來抑制氧化損傷，并顯著下調(diào)NF-κB (p65)、ICAM-1、HMGB1、COX-2、TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá)水平來抑制炎性反應(yīng)。另外，在探討對乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)[20]誘導(dǎo)的肝損傷時(shí)，發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷可改善APAP誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞AST釋放、線粒體功能障礙、凋亡和壞死。在給予薯蕷皂苷后，抑制了APAP誘導(dǎo)的細(xì)胞色素P450-2E1亞型(cytochrome P450-2E1，CYP2E1)的激活和表達(dá)，促進(jìn)Bcl-2和Bid及抑制Bak、Bax和p53的表達(dá)，且Suox、Krtl 8、Rgn、Prdxl、MDH和PNP 蛋白可能參與了薯蕷皂苷的保肝作用，這可能與線粒體中的 Ca2+協(xié)同作用、ATP2A2表達(dá)降低和線粒體心磷脂減少等有關(guān)。在酒精誘導(dǎo)的急性和慢性肝損傷大鼠模型中，結(jié)果顯示薯蕷皂苷通過改善酒精誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、線粒體損傷、細(xì)胞壞死和脂肪代謝異常等來保護(hù)肝損傷[21]。

2 抗肝纖維化

肝纖維化是針對造成肝臟損傷而產(chǎn)生的一種異常的傷口愈合反應(yīng)[22]。肝纖維化的發(fā)生發(fā)展與造成肝細(xì)胞損傷的各種體內(nèi)外因素密切相關(guān)，損傷引起組織中細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)過多產(chǎn)生和堆積，并會(huì)引起纖維瘢痕形成[23,24]。當(dāng)損傷持續(xù)不及時(shí)治療，纖維化會(huì)繼續(xù)發(fā)展成更嚴(yán)重的疾病并可能危害生命。幸而纖維化是可逆的，只要未出現(xiàn)肝硬化等肝臟疾病的后期表征，去除纖維化反應(yīng)的致病因素有助于纖維化的緩解[25]。薯蕷皂苷有肝保護(hù)作用，可以顯著減輕肝纖維化程度，其可能是通過影響細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎性因子起抗纖維化的作用[26]。對薯蕷皂苷治療肝纖維化的靶點(diǎn)信息進(jìn)行總結(jié)。見表1。

表1 薯蕷皂苷抗肝纖維化信號通路

氧化應(yīng)激參與HSCs的活化和細(xì)胞外基質(zhì)的過度生成。Gu等[27]的實(shí)驗(yàn)表明薯蕷皂苷通過Sirt1/Nrf2介導(dǎo)的p38 MAPK通路保護(hù)BDL和DMN誘導(dǎo)的肝纖維化，其上調(diào)Sirt1/Nrf2，同時(shí)抑制p-p38的水平，降低COL1A1、COL3A1、α-SMA的水平，顯著抑制肝細(xì)胞的活化，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少膠原蛋白和ECM的蓄積，減輕肝纖維化。Zhang等[28]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷促進(jìn)基質(zhì)降解，通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激及炎性因子保護(hù)肝臟，并通過調(diào)控TGF-β1/Smad、Wnt/β-catenin、MAPK和線粒體信號通路發(fā)揮抗纖維化作用。另一研究表明薯蕷皂苷明顯恢復(fù)硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠體重，降低導(dǎo)致纖維化的蛋白質(zhì)水平，減少ECM的沉積，通過脂質(zhì)過氧化的降低和Nrf2轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗氧化酶的激活來抑制氧化應(yīng)激，并通過控制NF-κB的活化和促炎性因子的產(chǎn)生降低炎性反應(yīng)，其可能是調(diào)節(jié)TGF-β/Smad和MAPK信號通路的結(jié)果，最終抑制HSCs的活化[29]。在酒精性肝纖維化(alcoholic liver fibrosis，ALF)動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)服用薯蕷皂苷后血清中ALT和AST水平下降，組織中膠原的積累減少，這可能是調(diào)控了TLR4/My D88/NF-κB信號通路，使IL-1、IL-6、TNF-α等多種促炎因子和TGF-β1等促纖維化因子的水平降低，抑制HSCs的增殖，減少ECM的沉積，有效的改善肝纖維化[30]。此外，抑制膠原生成是治療肝纖維化的有效方法之一，另一研究闡明薯蕷皂苷通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路影響ITGA5，并特異性抑制膠原合成[24]。薯蕷皂苷是一種有效的ITGA5抑制劑，能輕微降低ITGA5蛋白水平，還能降低p-PI3K/PI3K，p-Akt/Akt和p-mTOR/mTOR下游蛋白水平，顯著抑制了膠原蛋白含量。同時(shí)發(fā)現(xiàn)其顯著降低了Fn、FAK1、Col1a1、Col1a2、Col2a1、Col5a1、Col6a1的水平，增加了2ABB的水平，抑制了Akt的磷酸化。另外，Yin等[31]證實(shí)薯蕷皂苷通過SDC-4信號通路，抑制HSC-T6細(xì)胞粘附和遷移，從而調(diào)控下游蛋白Fn、FAK、p-PKCα、Src和p-ERK1/2，且薯蕷皂苷會(huì)抑制HSCs增殖、觸發(fā)衰老、誘導(dǎo)凋亡而具有較強(qiáng)的抗肝纖維化活性。

3 抗非酒精性脂肪性肝病

由于長期久坐行為和飲食條件變化，非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)生率日益增加，其特點(diǎn)是除長期酗酒外，其他原因?qū)е碌母闻K內(nèi)脂肪過度沉積[32,33]。非酒精性脂肪肝具有相關(guān)的代謝綜合征，常伴有肥胖、糖尿病和高脂血癥，故與脂質(zhì)代謝功能障礙和胰島素抵抗相關(guān)。薯蕷皂苷是一種天然產(chǎn)物，能顯著降低NAFLD導(dǎo)致的游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)，總膽固醇(total cholesterol，TC)，三酰甘油(triglyceride，TG)水平升高，對NAFLD有積極的治療作用。在給小鼠和大鼠喂食高脂飼料后得到NAFLD模型，研究發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷通過調(diào)節(jié)SIRT1/AMPK信號通路，顯著上調(diào)原代培養(yǎng)肝細(xì)胞、AML-12和HepG-2細(xì)胞中SIRT1、p-AMPKα、p-AMPKα1、p-AMPKα2、CPT、FoxO1和ATGL的表達(dá)，下調(diào)SREBP-1c、FAS和SCD的表達(dá)，降低了脂質(zhì)代謝，并減輕肝臟脂質(zhì)積聚，提高血清及肝臟的體內(nèi)外生化指標(biāo)水平[34]。類似地，在ob/ob小鼠和高脂飼料誘導(dǎo)的C57BL/6J小鼠建立NAFLD模型中，發(fā)現(xiàn)通過給予薯蕷皂苷后小鼠體質(zhì)量減輕，空腹血糖降低，其機(jī)制是增加LC3-Ⅱ和Atg5水平，上調(diào)mTOR通路的關(guān)鍵位點(diǎn)p-mTOR蛋白的水平，誘使自身發(fā)生吞噬；同時(shí)，下調(diào)磷酸化的MAPK水平，抑制TNF-α、IL-1、IL-6、NF-κB、COX-2、AP-1及HMGB-1的表達(dá)來發(fā)揮作用[35]。

4 肝癌

肝癌惡性病變高，發(fā)病隱蔽，其死亡風(fēng)險(xiǎn)居于全球第3位[36]。肝癌的復(fù)發(fā)擴(kuò)散給許多患者帶來困擾和痛苦。大量研究表明，薯蕷皂苷可能通過調(diào)控各種信號通路，控制細(xì)胞增殖、侵襲或凋亡來抑制肝癌。在研究HepG2癌細(xì)胞時(shí)證實(shí)薯蕷皂苷抑制細(xì)胞增殖，改變細(xì)胞形態(tài)，將細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，并促進(jìn)了外源性(死亡受體)通路和內(nèi)源性(線粒體)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞依賴劑量壞死[37]。同時(shí)研究也表明薯蕷皂苷阻滯PI3K/Akt/mTOR信號通路、增加ROS的生成和上調(diào)JNK基因的mRNA表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。類似地，Mao等[38]的研究表明薯蕷皂苷顯著抑制SMMC 7721和HepG 2細(xì)胞的活力、集落形成、遷移和侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、自噬和DNA損傷。薯蕷皂苷顯著降低TIGAR在體內(nèi)外的表達(dá)水平，可能通過調(diào)節(jié)TIGAR介導(dǎo)的p53、Akt/mTOR和CDK5/ATM信號通路對肝癌有顯著的抑制作用。另一研究通過體外建立Bel-7402肝癌細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)通過薯蕷皂苷作用后Bel-7402的生長受到明顯抑制，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡，通過TP53-BAX-caspase3通路，上調(diào)TP53進(jìn)而使Bax蛋白增加并激活casp3蛋白表達(dá)，以及下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)，使細(xì)胞形態(tài)改變并增加DNA損傷來發(fā)揮抗癌作用[39]。Chen等[40]研究表明薯蕷皂苷是一種有效的抑制TGF-β1導(dǎo)致的HepG2細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的抑制劑，通過抑制p38 MAPK信號通路，從而呈劑量依賴性下調(diào)了TGF-β1誘導(dǎo)的p-Erk、MKK-3、p-p38和p-JNK的表達(dá)，并誘導(dǎo)細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移行為。同時(shí)經(jīng)薯蕷皂苷處理的細(xì)胞中E-鈣黏蛋白和間隙連接蛋白的表達(dá)增加，而N-Cadherin、Vimentin、Snail和Slug等間充質(zhì)標(biāo)識物減少。此外，多藥耐藥是癌癥化療中的一個(gè)關(guān)鍵問題，其主要與多藥耐藥基因1(multidrug resistance gene 1，MDR1)的過分表達(dá)有關(guān)，已有研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷對MDR有一定的逆轉(zhuǎn)作用。Sun等[41]證實(shí)HepG2/ADM細(xì)胞的耐藥性由于薯蕷皂苷而下降，其顯著降低p-糖蛋白的水平，增加阿霉素在HepG2/ADM細(xì)胞中的積累。其逆轉(zhuǎn)耐藥的核心關(guān)鍵在于MDR1基因，薯蕷皂苷能夠使MDR1 mRNA和蛋白質(zhì)水平下降，從而抑制MDR1基因活性。此外，自噬是對各種環(huán)境刺激、疾病甚至癌癥的一種重要的細(xì)胞反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷對肝癌自噬有獨(dú)特影響。在薯蕷皂苷處理的Huh7細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷在早期階段會(huì)引起細(xì)胞自噬，Huh7細(xì)胞中Bcl-2的表達(dá)下降，并證實(shí)細(xì)胞凋亡是依賴于ERK1/2、caspase-3和caspase-9信號通路的活化[42]。同時(shí)，研究也提示了自噬對薯蕷皂苷誘導(dǎo)的Huh7細(xì)胞死亡具有一定的細(xì)胞保護(hù)作用。

5 抗肝內(nèi)膽汁淤積

肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種臨床綜合征，是膽汁酸在體內(nèi)和肝臟中過度積累而引起的，肝細(xì)胞中膽汁酸的適當(dāng)調(diào)節(jié)是抗膽汁淤積的關(guān)鍵。在一項(xiàng)給大鼠喂食α-萘酰異硫氰酸酯(Alpha-naphthylisothiocyanate，ANIT)后建立膽汁淤積模型實(shí)驗(yàn)中，使用薯蕷皂苷治療后結(jié)果表明薯蕷皂苷可以通過恢復(fù)肝轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)發(fā)揮作用，降低生化標(biāo)志物和改善肝臟病理，改善膽汁淤積，并且抑制了Oatp1a1、Oatp1b2、Oatp1a4的下調(diào)，并通過激活FXR促進(jìn)了Mrp2和Bsep的上調(diào)，使膽汁酸輸出增加，起到對抗膽汁淤積的肝保護(hù)作用[43]。薯蕷皂苷顯著改變肝臟重量，使ALT、AST、ALP、TBIL、GSH、GSH-px、MDA、SOD水平恢復(fù)，同時(shí)恢復(fù)ROS水平進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。薯蕷皂苷不僅能顯著調(diào)控Ntcp、OAT1、OCT1、Bsep和Mrp2蛋白水平，從而運(yùn)輸膽汁酸和有機(jī)陰離子，促進(jìn)膽酸排泄，還能增加Bcl-xl、Bcl-2的水平，降低Bak、Bax、caspase-3和caspase-9在體內(nèi)外的活性，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。此外，薯蕷皂苷顯著抑制PI3K/Akt通路，上調(diào)Nrf2、GCLc、GCLm、NQO1和HO-1，下調(diào)膽汁酸所致氧化應(yīng)激。

6 其他肝臟疾病

Xu等[44]研究發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷可通過上調(diào)HepG2和AML12細(xì)胞中miR-125a-5p的水平，并抑制其靶基因STAT3的信號傳導(dǎo)，進(jìn)而調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝紊亂來治療2型糖尿病。薯蕷皂苷顯著降低TC、TG、LDL、FFA、p-STAT3、PEPCK、G6Pase、SREBP-1c、FAS、ACC和SCD1的水平，增加p-PI3K、p-AKT、p-GSK-3β和p-FoxO1的水平，改善胰島素抵抗，導(dǎo)致肝糖原含量增加，糖異生和脂質(zhì)蓄積減少，顯著緩解T2DM引起的糖脂代謝紊亂。溶細(xì)胞素陽性糞腸球菌促進(jìn)酒精性肝炎(alcoholic liver disease，ALD)的發(fā)生，Liu等[45]發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷可能通過抑制NLRP3炎癥體使促炎因子IL-1β的釋放減少，阻滯糞腸球菌生長，進(jìn)而發(fā)揮抗菌活性來緩解ALD。肝臟缺血再灌注(ischemia-reperfusion，I/R)損傷主要是由手術(shù)、肝移植和休克等引起的組織損傷，薯蕷皂苷可通過減輕氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡保護(hù)肝臟I/R損傷。研究表明薯蕷皂苷抗氧化活性是通過提高SOD、CAT、GSH-Px、GSH水平，降低MDA、TNOS、iNOS、NO水平，阻止了由I/R損傷引起的DNA碎片化；抗凋亡活性是通過增加Bcl-2和Bcl-x的水平，降低IL-1β、IL-6A、TNF-α、ICAM-1、MIP-1α、MIP-2、Fas、 FasL的基因表達(dá)，降低NF-кB、AP-1、COX-2、HMGB-1、CYP2E1、Bak、caspase-3、p53、PARP、caspase-9的蛋白表達(dá)，并降低JNK、ERK和p38 MAPKs的磷酸化水平，進(jìn)而提高大鼠存活率，改善I/R誘導(dǎo)的肝細(xì)胞異常[46]。Notch1/Jagged1通路在肝臟再生中起重要作用，薯蕷皂苷可作為一種γ-分泌酶激活劑、NICD1核轉(zhuǎn)位啟動(dòng)子和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，激活Notch1/Jagged1通路并上調(diào)PS1的表達(dá)增強(qiáng)γ-分泌酶的活性，使肝體重比快速恢復(fù)，ALT和AST水平降低，Notch1、Jagged1、cy-nicd1、n-nicd1、Hey1、Hes1、CyclinD1、CyclinE1、CDK2和CDK4水平增加，并增加VEGF和EGFR的mRNA水平，促進(jìn)大鼠原代肝細(xì)胞和AML12細(xì)胞的增殖，減輕肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝臟再生，成為肝臟切除手術(shù)后的有效治療藥物[47]。

綜上所述，薯蕷皂苷對表現(xiàn)為肝損傷、肝纖維化、脂肪肝、肝癌及膽汁淤積等病理變化的肝臟疾病具有預(yù)防和治療作用，可保護(hù)肝臟正常細(xì)胞不受破壞，調(diào)控處于異常狀態(tài)的細(xì)胞，其作用機(jī)制主要是調(diào)節(jié)多種蛋白水平及調(diào)控多條信號通路。