張志國，曹夕陽，王港，方世亮，吳昊，張貴生

(河南師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453007)

2-喹啉酮是一類非常重要的含氮六元雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于天然產(chǎn)物、功能有機(jī)材料、生物活性化合物和商業(yè)化學(xué)品中，作為核心結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)這些化合物的各種結(jié)構(gòu)性能(圖1)[1].它們還是重要的有機(jī)合成中間體，用于構(gòu)建各種含氮、氧等雜原子的功能有機(jī)雜環(huán)化合物[2-3].目前，人們利用傳統(tǒng)合成方法，結(jié)合電化學(xué)[4-5]、光化學(xué)[6-7]等現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)手段，通過Friedel-Crafts環(huán)化[8]，無催化劑[5]，過渡金屬催化的串聯(lián)反應(yīng)和自由基反應(yīng)[9-10]等反應(yīng)發(fā)展了分子內(nèi)和分子間環(huán)合反應(yīng)，多組分反應(yīng)等多種方法構(gòu)建了2-喹啉酮結(jié)構(gòu)單元.

最近，文獻(xiàn)[11]利用銅催化或者鋅催化的鄰位帶有亞胺和炔胺側(cè)鏈的芳基化合物與水或者胺類的炔烴水合/分子內(nèi)曼尼希串聯(lián)反應(yīng)，高選擇性地合成了3,4-二氫-2-喹諾酮類化合物.該轉(zhuǎn)化過程是利用分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)策略制備2-喹啉酮類化合物的典型案例[12-15](圖2(a)).2020年，文獻(xiàn)[16]發(fā)展了錸催化的N-芳基丙烯酰胺類化合物與三價(jià)高價(jià)碘試劑的烷基芳基化反應(yīng).他們在加熱條件下通過串聯(lián)自由基加成/環(huán)化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了3,4-二氫喹啉酮類化合物的合成.這一轉(zhuǎn)化具有廣泛的底物范圍及良好的官能團(tuán)耐受性，可以認(rèn)為是過渡金屬促進(jìn)的分子間串聯(lián)環(huán)合反應(yīng)制備2-喹啉酮類化合物的典型代表[17-21](圖2(b)).雖然2-喹啉酮類化合物的構(gòu)建取得了顯著進(jìn)展，但是現(xiàn)有方法通常存在反應(yīng)條件苛刻、底物適用范圍有限和產(chǎn)物產(chǎn)率低等缺點(diǎn).因此，發(fā)展2-喹啉酮類化合物簡單、高效的合成方法，同時(shí)兼顧綠色化學(xué)、原子經(jīng)濟(jì)性化學(xué)和可持續(xù)性化學(xué)仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作.

吲哚是一類非常重要的具有苯并五元氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元的有機(jī)化合物，它們廣泛存在于天然產(chǎn)物、醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、染料和功能材料中.同時(shí)，它們也是獲取其他精細(xì)化學(xué)化工產(chǎn)品的重要有機(jī)合成中間體.吲哚類化合物可以發(fā)生擴(kuò)環(huán)重排反應(yīng)生成多種含氮、氧等雜原子的苯并六元、七元甚至八元環(huán)的化合物[22-25]， 其中包括一類非常重要的生成喹啉類化合物的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)[26-35].Alexander課題組[29,33]陸續(xù)報(bào)道了吲哚與硝基烯烴在無金屬條件下合成2-喹喏酮類化合物的分子間反應(yīng)(圖3(a)).Thiostrepton 是一種抗生素，Quinaldic acid是它的重要活性結(jié)構(gòu)單元.文獻(xiàn)[26]從2-甲基色氨酸出發(fā)，巧妙地利用側(cè)鏈與吲哚部分的氧化擴(kuò)環(huán)反應(yīng)獲得了可轉(zhuǎn)化為Quinaldic acid結(jié)構(gòu)單元的化合物4-乙?；?2-酸(圖3(b)).最近，文獻(xiàn)[27]描述了一種條件溫和、操作簡單和高轉(zhuǎn)化率的三步串聯(lián)方法，可以將吲哚炔酮直接轉(zhuǎn)化為功能化的喹啉衍生物.其中，單一的“多任務(wù)”硫醇試劑促進(jìn)了脫芳構(gòu)化螺環(huán)化、親核取代和單原子擴(kuò)環(huán)三步串聯(lián)反應(yīng)(圖3(c)).總之，通過分子間或者分子內(nèi)反應(yīng)首先獲得一個(gè)帶有功能側(cè)鏈的吲哚前體化合物，然后再通過側(cè)鏈參與的擴(kuò)環(huán)重排反應(yīng)將吲哚轉(zhuǎn)化成喹啉是這類合成策略的共同特點(diǎn).

本課題組一直專注于含氮和氧等雜原子的雜環(huán)類化合物的合成研究工作[36-39]，陸續(xù)報(bào)道了Ag(I)促進(jìn)的羰基-N-丙炔酰胺衍生物通過分子內(nèi)[3+2]環(huán)加成反應(yīng)合成呋喃[3,2-b]雜環(huán)化合物的新策略[36-37].2012年，課題組從N-芳基炔丙胺衍生物出發(fā)，在氧化銀和氫氧化鉀的共同作用下，通過芳基側(cè)鏈上的炔丙基全碳1,3-偶極子與羰基的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)獲得了一系列呋喃[3,2-b]吲哚類化合物[36].基于文獻(xiàn)報(bào)道的吲哚類化合物多樣的生物活性，希望能夠脫除呋喃[3,2-b]吲哚類化合物氮原子上?；Ｗo(hù)基，然后再用糖類化合物修飾氮原子，期望獲得一類新的生物活性分子.結(jié)果，當(dāng)嘗試用氫氧化鈉在水和乙醇等體積比的混合液中水解N-乙酰基呋喃[3,2-b]吲哚(1a)的酰胺結(jié)構(gòu)單元時(shí)，沒有得到呋喃[3,2-b]吲哚預(yù)期產(chǎn)物2a，而是得到了另一種白色固體化合物(圖4(a)).單晶衍射結(jié)果表明反應(yīng)生成了4 位帶有亞甲羥基的喹啉酮類化合物 4-(羥甲基)-4-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(3a，CCDC NO.2124765,相關(guān)晶體學(xué)數(shù)據(jù)見表1).值得一提的是，1972年WARNHOFF等人[40]發(fā)現(xiàn)在回流乙酸和鹽酸混酸的條件下，可以促使側(cè)鏈上帶有羰基的吡咯酮并吲哚類化合物4發(fā)生一種新的分子內(nèi)縮合/重排串聯(lián)反應(yīng)生成喹啉酮聯(lián)吲哚類化合物5(圖4(b)).WARNHOFF等人的研究結(jié)果激發(fā)了課題組繼續(xù)開展研究的興趣，因?yàn)橐环矫嬲n題組所采用的底物和他們的底物比較相似，但產(chǎn)物不同.另一方面課題組的重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng)是在堿性條件下發(fā)生的，而WARNHOFF等人[40]的反應(yīng)是在酸性條件下發(fā)生的.

表1 化合物3a(CCDC No.2124765)的主要晶體學(xué)數(shù)據(jù)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

所有試劑均購自商業(yè)來源，使用前沒有進(jìn)一步純化，除非另外說明.所有反應(yīng)通過用GF254硅膠涂覆的TLC(薄層色譜)板監(jiān)測.本文中所有化合物均是通過使用200～300目硅膠填充柱色譜法分離純化.1H NMR和13C NMR光譜使用(Bruker Avance)400 MHz光譜儀測量，使用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)，DMSO-d6,CDCl3為溶劑，δ值以ppm為單位給出，偶合常數(shù)(J)以Hz為單位給出.高分辨率質(zhì)譜在MicroTOF質(zhì)譜儀上測得.化合物的熔點(diǎn)是在配備有溫度計(jì)的熔點(diǎn)儀上測量并且溫度未經(jīng)校正.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

向配備有球形冷凝器(40 cm長)的圓底燒瓶(25 mL)中加入呋喃[3,2-b]吲哚1a(108 mg，0.50 mmol)，KOH(59 mg，1.05 mmol)和乙二醇和水(V乙醇∶V水=1∶1)3 mL混合，然后將混合物在油浴中回流充分?jǐn)嚢? h，冷卻后，向混合物中加入水(15 mL)，用正丁醇萃取(每次4 mL,萃取3次).減壓除去溶劑(油泵)，殘余物通過硅膠柱色譜純化，得到化合物3a(68 mg，71%)，為淡黃色固體(洗脫劑：V石油醚∶V乙酸乙酯∶V乙醇=10∶6∶1).

1.3 產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)

4-(羥甲基)-4-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(3a-3e)：淡黃色固體,m.p.151～152 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),7.28(d,J=7.6 Hz,1H),7.20(t,J=7.3 Hz,1H),7.06(t,J=7.4 Hz,1H),6.83(d,J=7.8 Hz,1H),3.70(dd,J=10.9,4.2 Hz,1H),3.53(dd,J=10.8,5.0 Hz,1H),2.76(d,J=16.4 Hz,1H),2.48(d,J=16.4 Hz,1H),2.03(s,1H),1.34(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ170.93,136.68,128.14,128.02,125.68,123.67,115.96,68.66,40.17,39.48,22.57.HRMS(ESI)calcd for C11H14NO2[M+H]+192.101 9,found 192.101 4.

6-溴-4-(羥甲基)-4-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(3f-3h)：淡黃色固體,m.p.249～250 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.39(S,1H),7.32(d,J=8.2 Hz,1H),6.80(d,J=8.3 Hz,1H),5.01(d,J=4.5 Hz,1H),3.44(dd,J=10.7,5.4 Hz,1H),3.29(dd,J=10.5,5.0 Hz,1H),2.50(d,J=15.9 Hz,1H),2.27(d,J=16.1 Hz,1H),1.15(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ169.56,137.67,131.94,130.40,128.92,117.65,114.26,67.34,40.04,39.60,22.84.HRMS(ESI)calcd for C11H13BrNO2[M+H]+270.012 4,found 270.012 3.

4-(羥甲基)-4-苯基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(3i-3j)：淡黃色固體,m.p.204～205 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),7.40(d,J=7.6 Hz,1H),7.21(m,6H),7.04(t,J=7.5 Hz,1H),6.89(d,J=7.8 Hz,1H),5.15(t,J=4.7 Hz,1H),4.01(dd,J=10.9,5.1 Hz,1H),3.74(dd,J=11.0,4.9 Hz,1H),2.93(s,2H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ170.09,143.12,138.76,128.52,128.10,127.96,127.64,127.47,126.95,122.41,116.17,107.03,66.57,47.75.HRMS(ESI)calcd for C16H16NO2[M+H]+254.117 6,found 254.116 8.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

選用化合物1a向目標(biāo)化合物3a轉(zhuǎn)化的反應(yīng)作為優(yōu)化反應(yīng)條件的模板反應(yīng)(圖4(a)).實(shí)驗(yàn)表明，以1∶1的體積比例混合乙二醇(Glycol)和水作為反應(yīng)溶劑(n1a∶nKOH=1∶2.1)，回流反應(yīng)6 h以后，產(chǎn)物3a的收率可以達(dá)到71%(表2，實(shí)驗(yàn)1).隨著氫氧化鉀用量的下降反應(yīng)時(shí)間會(huì)顯著延長，產(chǎn)物3a的產(chǎn)率也會(huì)明顯地下降(表2，實(shí)驗(yàn)2和3).更重要的是，實(shí)驗(yàn)還表明乙二醇和水都是這一過程中必不可少的溶劑(表2，實(shí)驗(yàn)4和5).使用其他的堿，包括氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鋇(BaOH)和氫氧化鋰(LiOH)等，均不能提高目標(biāo)產(chǎn)物3a的產(chǎn)率(54%、58%和53%)(表2，實(shí)驗(yàn)6～8).另外，在80 ℃下實(shí)施的反應(yīng)只能給出24%的3a(表2，實(shí)驗(yàn)9).其他醇類溶劑，包括甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、正丁醇(nBuOH)和叔丁醇(tBuOH)在與水等比例混合后均不能提高反應(yīng)效率，產(chǎn)物3a的收率都不超過46%(表2，實(shí)驗(yàn)10～13).篩選實(shí)驗(yàn)表明，最優(yōu)的反應(yīng)條件是使用氫氧化鉀(n1a∶nKOH=1∶2.1)，3 mL體積比為1∶1的乙二醇和水混合溶劑，加熱回流(表2，實(shí)驗(yàn)1).

2.2 反應(yīng)底物擴(kuò)展

確定了最優(yōu)的反應(yīng)條件以后(表2，實(shí)驗(yàn)1)，對(duì)該分子內(nèi)重排擴(kuò)環(huán)合成3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮3反應(yīng)的適用范圍進(jìn)行了探索，主要結(jié)果列于表3.實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)于苯環(huán)上不帶有任何取代基和C7位帶有溴取代基的呋喃[3,2-b]吲哚類底物1(a-e)和1(f-h)，反應(yīng)對(duì)各種?；Ｗo(hù)基，包括：乙?；⒁宦纫阴；?、三氯乙?；?、苯甲酰基和特戊?；急憩F(xiàn)了良好的兼容性.所有反應(yīng)均在6 h內(nèi)完成并以68%～75%的產(chǎn)率生成產(chǎn)物3(a-h).空間位阻沒有影響反應(yīng)的效率，因?yàn)?b位置帶有苯基的底物1i和1j也分別以71%和69%收率生成了目標(biāo)產(chǎn)物3i和3j.然而，對(duì)于苯環(huán)部分帶有烷氧基的化合物1k和1l，反應(yīng)生成了復(fù)雜的化合物.C8b位置沒有甲基取代的底物1m表現(xiàn)出了類似的反應(yīng)活性.值得一提的是，對(duì)于對(duì)甲苯磺酰基(Ts)取代的底物1n，該反應(yīng)不能發(fā)生，90%的原料被回收.由于方法學(xué)上底物來源的限制，沒有進(jìn)一步擴(kuò)展該反應(yīng)底物的適用范圍[36].

表2 反應(yīng)條件篩選a)

表3 底物擴(kuò)展a)

3 結(jié) 論

本文發(fā)展了一種堿性條件下含有吲哚結(jié)構(gòu)單元的多并雜環(huán)類化合物的重排反應(yīng)，合成了一系列重要的亞甲羥基取代的喹啉酮類化合物.由于通過控制實(shí)驗(yàn)沒有捕捉到反應(yīng)的中間體，所以目前反應(yīng)的具體機(jī)制尚不清楚.希望相關(guān)學(xué)者能夠一起研究該反應(yīng)的機(jī)制，這對(duì)于該堿性條件下吲哚類化合物的重排策略實(shí)現(xiàn)在有機(jī)合成化學(xué)中的應(yīng)用甚至天然產(chǎn)物的人工合成方面非常重要.