潘心，遲蕊，隋曉雯，李福榮，趙紅玲

偏頭痛是臨床上常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛之一[1]，占原發(fā)性頭痛的9.3%，男女比例為1∶3[2-3]。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)的最新研究[4]顯示，偏頭痛是50歲以下人群首要失能性疾病，給社會(huì)及家庭帶來(lái)了嚴(yán)重的生產(chǎn)力損失并加重了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床工作中可發(fā)現(xiàn)很多偏頭痛患者既無(wú)腦血管病危險(xiǎn)因素，也無(wú)其他可引起腦白質(zhì)病變(WML)的疾病，但頭顱MRI檢查可發(fā)現(xiàn)WML。有研究[5]表明，偏頭痛可以引起WML及無(wú)癥狀性腦梗死(SBI)。且有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者與年齡和性別匹配的正常人群相比，前者發(fā)生WML的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，推測(cè)偏頭痛可能是WML重要的危險(xiǎn)因素之一，但病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者WML可能與右向左分流(RLS)密切相關(guān)，認(rèn)為RLS可導(dǎo)致反常栓塞，進(jìn)而引起偏頭痛患者出現(xiàn)WML。但偏頭痛患者WML與RLS的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，需要更深入、更廣泛的研究進(jìn)一步證實(shí)，因此本研究回顧性分析偏頭痛WML的相關(guān)因素，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)偏頭痛的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 (1)偏頭痛組：收集2018年1月1日至2020年10月31日在大連市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診就診及住院的偏頭痛患者135例，均符合2018年國(guó)際頭痛分類第3版的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并經(jīng)頭顱MRI檢查排除器質(zhì)性疾病。男30例，女105例；年齡15～65歲，平均(42.9±9.0)歲。無(wú)先兆偏頭痛(MO)119例(88.1%)，有先兆偏頭痛(MA)16例(11.9%)。(2)正常對(duì)照組：系同期我院體檢中心的健康體檢者118名，均無(wú)基礎(chǔ)疾病。男38例，女80例；年齡16～64歲，平均(40.0±9.2)歲。兩組均排除有其他WML的危險(xiǎn)因素(吸煙、飲酒、高/低血壓、內(nèi)分泌疾病等)者；存在腦血管病、心臟疾病、腫瘤、血液病、遺傳病、自身免疫系統(tǒng)及CNS脫髓鞘疾病者；存在嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者；既往有藥物或食物濫用史；就診時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)查體有陽(yáng)性體征者及不能配合標(biāo)準(zhǔn)Valsalva動(dòng)作者。兩組年齡及性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.817，P=0.415；χ2=3.192，P=0.074)，具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)大連市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料的收集 收集入組者的一般臨床資料，包括性別、年齡、偏頭痛初次發(fā)作時(shí)間、偏頭痛病程、有無(wú)先兆及輔助檢查結(jié)果。

1.2.2 WML的診斷及評(píng)分 體檢者于體檢當(dāng)日，門(mén)診患者于就診當(dāng)日，住院患者于入院后采用PHILIPS Achieva 3.0 T MRI儀進(jìn)行頭顱MRI檢查，包括T1WI、T2WI及Flair序列。由神經(jīng)科醫(yī)生和影像科醫(yī)生根據(jù)Flair序列的影像學(xué)表現(xiàn)，共同記錄WML病灶數(shù)目及分布位置，并進(jìn)行Fazekas量表評(píng)分[10]。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：(1)深部WML(DWML)：無(wú)病變?yōu)?分，小片狀灶樣分布為1分，開(kāi)始融合成片狀為2分，融合成大片狀為3分；(2)腦室周圍WML(PWML)：無(wú)病變?yōu)?分，帽樣或鉛筆細(xì)線樣為1分，光滑環(huán)狀為2分，不規(guī)則樣可延伸至深部白質(zhì)為3分。DWML及PWML分?jǐn)?shù)的總和代表WML的嚴(yán)重程度。根據(jù)Fazekas量表評(píng)分將患者分為WML亞組(≥1分)和無(wú)WML亞組(0分)。

1.2.3 TCD聲學(xué)造影(c-TCD)檢查 體檢者于體檢當(dāng)日，門(mén)診患者于就診當(dāng)日，住院患者于入院后采用德力凱公司EMS-9E型TCD儀進(jìn)行c-TCD檢查。被檢患者取平臥位，采用2 MHz探頭，深度為50～60 mm，通過(guò)顳窗監(jiān)測(cè)單側(cè)(左側(cè)或右側(cè))大腦中動(dòng)脈血流(單通道雙深度)。經(jīng)患者肘正中靜脈留置通路，連接三通管，分別留置兩支10 ml注射器(第一支裝有9 ml生理鹽水及1 ml空氣，并混合一滴患者的靜脈血；第二支為空針管)，將液體在兩支注射器之間來(lái)回推注，使空氣與鹽水充分混合，制備激活鹽水。在患者平靜呼吸時(shí)，以彈丸式(2～3 s)注射激活鹽水10 ml，并靜脈推注10 ml生理鹽水，觀察20 s內(nèi)的微栓子信號(hào)(MES)數(shù)量。再次彈丸式注射激活鹽水10 ml，囑患者行標(biāo)準(zhǔn)Valsalva動(dòng)作，再次觀察20 s內(nèi)MES數(shù)量[11]。根據(jù)是否檢測(cè)出MES分為有RLS及無(wú)RLS；根據(jù)MES數(shù)量分為小分流量(1～10個(gè))、中分流量(11～25個(gè))和大分流量(>25個(gè))。

2 結(jié) 果

2.1 偏頭痛組與正常對(duì)照組WML情況的比較 偏頭痛組有WML 87例(64.4%)(WML亞組)，其中DWML 66例(75.9%)，PWML 84例(96.5%)；無(wú)WML 48例(35.6%)(無(wú)WML亞組)。正常對(duì)照組中有WML 18名(15.2%)，其中DWML 9名(50.0%)，PWML 17名(94.4%)；無(wú)WML 100名(84.8%)。偏頭痛組WML發(fā)生率及DWML發(fā)生率顯著高于正常對(duì)照組(χ2=62.75，P<0.001；χ2=4.888，P=0.027)，兩組間PWML發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.534)。

2.2 偏頭痛WML亞組與無(wú)WML亞組臨床資料的比較 見(jiàn)表1。偏頭痛WML亞組年齡及RLS發(fā)生率顯著高于無(wú)WML亞組(均P<0.05)，而性別、偏頭痛病程、先兆情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.3 偏頭痛患者WML危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析 見(jiàn)表2。以WML為因變量，以年齡、RLS、及RLS不同流量為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析顯示，年齡大、合并RLS、RLS大分流量是偏頭痛WML的危險(xiǎn)因素(均P<0.01)。

2.4 偏頭痛患者WML嚴(yán)重程度與RLS分流量的相關(guān)性分析 見(jiàn)表3、圖1。散點(diǎn)圖顯示，偏頭痛患者WML評(píng)分越高，RLS分流量越大，呈正相關(guān)。

表1 偏頭痛WML亞組與無(wú)WML亞組臨床資料的比較[例(%),M(Q25,Q75)]組別例數(shù)男性年齡(歲)病程(月)先兆MOMARLSRLS流量小分流量中分流量大分流量WML亞組8717(19.5)46(42,51)40(12,96)80(92.0)7(8.0)48(55.2)10(20.8)11(22.9)27(56.3)無(wú)WML亞組4813(27.1)37(31,40)60(12,120)39(81.2)9(18.8)8(16.6)4(50.0)4(50.0)0檢驗(yàn)值1.018-6.292-0.6843.39318.894-P值0.3130.0010.4940.0650.001-

表2 偏頭痛患者WML危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析變量BS.EWaldOR值95%CIP值年齡0.1590.03125.5521.1721.102～1.247 0.001RLS0.001 未合并RLSRef1.00 合并RLS2.0200.52414.5867.5352.673～21.243RLS流量0.005 未合并RLSRef1.000 小分流量0.9160.6332.0922.500.722～8.6530.148 中分流量1.0120.6262.6092.7500.806～9.3841.106 大分流量3.2960.2269.98127.0003.494～208.6210.002

表3 不同RLS分流量偏頭痛患者的Fazekas評(píng)分分布(例)RLS分流量0分1分2分3分4分小分流量43610中分流量42720大分流量071901

圖1 偏頭痛患者WML評(píng)分與RLS分流量的散點(diǎn)圖 縱坐標(biāo)中1代表RLS小分流量組，2代表RLS中分流量組，3代表RLS大分流量組

3 討 論

偏頭痛是一種常見(jiàn)的反復(fù)發(fā)作性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。既往文獻(xiàn)[12]報(bào)道偏頭痛的WML發(fā)生率為6%～85%，數(shù)據(jù)差異相對(duì)較大的原因可能包括地域差異、生活方式不同、影像學(xué)設(shè)備不同、數(shù)據(jù)更新不及時(shí)等。薈萃分析[6]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的WML發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約為普通人群的4倍。近來(lái)有研究[13]指出，偏頭痛可能是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制包括皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制、低灌注、卵圓孔未閉、內(nèi)皮功能障礙、凝血系統(tǒng)的激活、神經(jīng)血管炎性反應(yīng)、發(fā)作性的小血管痙攣及遺傳易感性等[14-22]。本研究結(jié)果顯示，偏頭痛組有WML 87例(64.4%)，正常對(duì)照組有WML 18例(15.2%)；偏頭痛組WML發(fā)生率顯著高于正常對(duì)照組(χ2=62.75，P<0.001)，與上述研究結(jié)果基本一致。

既往研究[23]證實(shí)，偏頭痛患者WML亞組較無(wú)WML亞組年齡更大，且多因素回歸分析提示年齡是偏頭痛患者WML的危險(xiǎn)因素[24]。于學(xué)英等[25]發(fā)現(xiàn)，年齡是發(fā)生WML的決定性因素。60～69歲患者發(fā)生WML風(fēng)險(xiǎn)是40～49歲的2.7倍，≥70歲患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是40～49歲患者的13.5倍[26]。由此可見(jiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，WML風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，考慮與白質(zhì)髓鞘磷脂的濃度隨年齡增加而逐漸減少有關(guān)；且隨著年齡的增長(zhǎng)，腦白質(zhì)主要的供血血管改變(如動(dòng)脈粥樣硬化等)引起的低灌注可以進(jìn)一步導(dǎo)致WML[27]。年齡是目前公認(rèn)的WML的危險(xiǎn)因素，在偏頭痛患者中依然如此。本研究結(jié)果顯示，偏頭痛WML亞組年齡顯著高于無(wú)WML亞組，且是偏頭痛WML的危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)果相符。

有研究[28]發(fā)現(xiàn)，伴有RLS的偏頭痛患者出現(xiàn)WML的概率更高，特別是大分流量組[19]。同時(shí)，Iwasaki等[23]的一項(xiàng)基于亞洲人群的研究顯示，無(wú)論是MA或MO，RLS是WML唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但也有研究[29-30]提出，RLS并不能增加偏頭痛患者腦室周圍及深部WML的病變程度。RLS對(duì)偏頭痛患者WML的影響及機(jī)制尚未明確，可能的發(fā)病機(jī)制有：(1)反常栓塞：因胸腔壓力的增加，導(dǎo)致人體靜脈系統(tǒng)內(nèi)的MES通過(guò)異常通道進(jìn)入動(dòng)脈系統(tǒng)，引起反常栓塞，導(dǎo)致偏頭痛患者WML[31]；(2)血管活性物質(zhì)：某些血管活性物質(zhì)未通過(guò)肺臟的滅活處理，直接進(jìn)入動(dòng)脈系統(tǒng)，可能會(huì)刺激較為敏感的顱內(nèi)神經(jīng)血管組織，導(dǎo)致顱內(nèi)血管的異常收縮及舒張，從而引起頭痛及一過(guò)性腦缺血[32]。本研究結(jié)果顯示，偏頭痛WML亞組RLS發(fā)生率顯著高于無(wú)WML亞組(均P<0.05)，且合并RLS，特別是大分流量RLS是偏頭痛患者WML的危險(xiǎn)因素，與既往Park等[28]研究結(jié)果相符。

目前偏頭痛患者WML嚴(yán)重程度與RLS分流量的相關(guān)性研究較少。有研究[29]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛WML的嚴(yán)重程度及病灶數(shù)量與RLS分流量無(wú)關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者WML評(píng)分與RLS分流量呈正相關(guān)，即WML病變程度越嚴(yán)重，RLS分流量越大，與既往研究不符。分析原因可能是：(1)本研究中偏頭痛組包括MO和MA，而上述研究對(duì)象僅為MA，不同類型偏頭痛患者WML嚴(yán)重程度與RLS分流量的關(guān)系存在一定的差異；(2)本研究采用3.0 T頭顱MRI對(duì)納入患者進(jìn)行篩選，上述研究均采用1.5 T頭顱MRI進(jìn)行篩選，考慮與不同的影像學(xué)設(shè)備對(duì)WML的敏感度不同有關(guān)；(3)本研究采用Fazekas量表評(píng)分評(píng)定WML嚴(yán)重程度，準(zhǔn)確度受個(gè)人主觀性影響大，可對(duì)WML嚴(yán)重程度判定有一定影響；(4)本研究樣本量較少，易產(chǎn)生偏倚誤差。因此，偏頭痛WML嚴(yán)重程度與RLS分流量的關(guān)系有待今后大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

早期研究[33-34]顯示，偏頭痛病程與WML無(wú)關(guān)。但另一方面，亦有研究[35-36]顯示，偏頭痛病程與WML相關(guān)，且病灶數(shù)目也會(huì)隨著病程的延長(zhǎng)而逐漸增加。本研究并未發(fā)現(xiàn)偏頭痛病程與WML相關(guān)，考慮原因可能為：(1)偏頭痛是一種發(fā)作性疾病，通常發(fā)作不規(guī)律，導(dǎo)致人們對(duì)偏頭痛病程回憶不確切，造成信息采集的偏倚誤差；(2)本研究為回顧性分析，缺乏長(zhǎng)期隨訪調(diào)查；(3)本研究樣本量較小，會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定程度的影響。對(duì)于偏頭痛病程與WML的相關(guān)性，仍需要多中心、大樣本的前瞻性研究加以證實(shí)。

既往研究對(duì)偏頭痛患者WML與先兆之間的相關(guān)性尚無(wú)定論。有研究[35-36]認(rèn)為，偏頭痛患者WML與有無(wú)先兆無(wú)顯著相關(guān)性。但李曉晴等[15]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛WML亞組MA患者比率顯著高于無(wú)WML亞組，且MA是偏頭痛WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究未發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者WML與先兆有關(guān)。本研究為單中心研究，樣本量較少，其相關(guān)性有待大樣本量研究證實(shí)。

綜上所述，偏頭痛患者的WML發(fā)生率，尤其是DWML發(fā)生率明顯高于正常人群。年齡、合并RLS、大分流量RLS是偏頭痛患者WML的危險(xiǎn)因素，且WML嚴(yán)重程度與RLS分流量呈正相關(guān)。因偏頭痛患者WML發(fā)生率較高，且WML可以影響認(rèn)知功能，有進(jìn)一步發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，還與腦卒中及死亡相關(guān)，因此偏頭痛患者應(yīng)早期完善頭顱MRI及c-TCD等相關(guān)檢查，密切關(guān)注病情變化，提早進(jìn)行預(yù)防性治療。這有利于延緩WML的發(fā)生與進(jìn)展，改善患者預(yù)后提高生活質(zhì)量。本研究尚有一定的局限性：(1)研究對(duì)象均來(lái)自于同一中心，樣本量較小，可能存在選擇偏倚，且不能確定偏頭痛及WML的發(fā)病順序；(2)本研究為回顧性研究，對(duì)一些臨床資料缺乏統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，且臨床資料不全，未能對(duì)偏頭痛嚴(yán)重程度、發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間及有無(wú)家族史等因素進(jìn)行分析。