張登亮，周安琴（.瀘州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學(xué)辦公室，四川 瀘州 646000）

藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS）是一種罕見但可能危及生命的不良反應(yīng)[1]。可引起DIHS 的常見藥物有抗癲癇藥物（卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪）、抗菌藥物（β-內(nèi)酰胺類、磺胺類、抗結(jié)核藥、四環(huán)素）、別嘌醇等。本文就1 例莫西沙星致DIHS 進(jìn)行報(bào)道，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 臨床資料

患者女，35 歲，157 cm，體質(zhì)量53 kg，因“血肌酐升高6年，咳嗽、咳痰2 周”于2021年11月12日入院。入院測體溫36.6℃，血壓202/133 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）5.67×109·L－1，中性粒細(xì)胞百分比（N%）77.6%↑，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.82× 1012·L－1↓，血紅蛋白77 g·L－1↓，嗜酸性粒細(xì)胞（EO）0.14×109·L－1；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）44 U·L－1↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）26 U·L－1，堿性磷酸酶（ALP）126 U·L－1↑，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）80 U·L－1↑，乳酸脫氫酶（LDH）253 U·L－1↑；C 反應(yīng)蛋白（CRP）23.05 mg·L－1↑；降鈣素原（PCT）0.57 ng·L－1↑；肌酐1045 μmol·L－1↑。胸部CT 提示雙肺炎癥及條索灶。痰培養(yǎng)陰性。入院診斷：① 慢性腎臟病5 期、腎性貧血、腎性高血壓、高血壓心臟病；② 肺部感染；③ 中度肺動(dòng)脈高壓伴三尖瓣、二尖瓣中度關(guān)閉不全。否認(rèn)吸煙、飲酒史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。入院后立即給予莫西沙星（拜耳醫(yī)藥，批號(hào)：BXJBBR62）400 mg ivgtt qd 抗感染，硝苯地平＋特拉唑嗪降壓，重組人促紅素＋多糖鐵復(fù)合物糾正貧血，呋塞米利尿，碳酸氫鈉堿化尿液，并規(guī)律進(jìn)行血液透析。11月18日血壓198/124 mmHg，加用厄貝沙坦降壓。

11月18日患者開始發(fā)熱（38.4℃），查感染指標(biāo)無明顯異常，血培養(yǎng)陰性?？咕幬镎{(diào)整為哌拉西林他唑巴坦后仍發(fā)熱，復(fù)查血培養(yǎng)陰性，G 試驗(yàn)、GM 試驗(yàn)陰性。抗菌藥物升級(jí)為美羅培南后仍反復(fù)發(fā)熱（37.4～40.4℃），12月4日查WBC 1.04×109·L－1↓，PCT 0.93 ng·mL－1↑，CRP＜10 mg·L－1，EO 0×109·L－1。肥達(dá)試驗(yàn)陰性。臨時(shí)給予重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞。

12月5日加用莫西沙星（拜耳醫(yī)藥，批號(hào)：BXJBBR62）400 mg ivgtt qd。12月6日患者訴皮膚瘙癢，左上肢及胸腹部散在紅斑樣皮疹?？紤]莫西沙星過敏，停藥并加用氯雷他定。

12月8日皮疹加重，布及全身。停用美羅培南，給予地塞米松5 mg iv qd＋地奈德軟膏外用 bid。12月10日患者出現(xiàn)顏面部水腫，眼瞼處紫紅斑，伴皮膚觸痛及關(guān)節(jié)痛。臨床藥師建議使用甲潑尼龍40 mg ivgtt bid 及靜注人免疫球蛋白10 g ivgtt qd，醫(yī)師采納。

12月11日查肝功能示：ALT 8 U·L－1，AST 46 U·L－1↑，ALP 146 U·L－1↑，GGT 154 U·L－1↑，LDH 441 U·L－1↑。心肌酶：肌紅蛋白（MYO）76.5 μg·L－1↑，肌鈣蛋白T（cTNT）0.19 μg·L－1↑。12月13日患者未再發(fā)熱，雙眼分泌物增多伴紅腫卡痛，雙耳暗黃色分泌物，胸部可見少量小水皰，雙耳廓及口唇黏膜糜爛。經(jīng)全院會(huì)診后加用依那西普50 mg ih qw，甲潑尼龍減量為40 mg ivgtt qd，給予生理鹽水沖洗眼部，康復(fù)新液漱口等處理，患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕繼續(xù)使用免疫球蛋白。12月14日未見新發(fā)皮疹，皮疹顏色較前變淡、疼痛減輕，眼睛及外耳道分泌物減少，血常規(guī)：WBC 5.65×109·L－1，EO 0×109·L－1，單核細(xì)胞（MONO）0.22×109·L－1，未查見異型淋巴細(xì)胞。

12月17日患者眼瞼紅腫及面部水腫較前減輕，皮膚瘙癢及疼痛明顯減輕，面頸部及上肢可見脫屑，無表皮松解，停用甲潑尼龍及依那西普?；颊呷砥ふ钪饾u消退、脫屑，12月22日基本恢復(fù)為正常皮膚。

2 討論

2.1 診斷

DIHS 發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為是由CD8＋T 細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。在皮疹出現(xiàn)數(shù)天前，常出現(xiàn)瘙癢和發(fā)熱的前驅(qū)癥狀，持續(xù)數(shù)周。DIHS 目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)專家共識(shí)[2]，其特點(diǎn)包括：① 遲發(fā)性皮疹；② 淋巴結(jié)腫大；③ 發(fā)熱；④ 內(nèi)臟損害：肝酶升高、間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺炎或心肌炎；⑤ 血液學(xué)異常：白細(xì)胞升高或降低，嗜酸性粒細(xì)胞升高或異型淋巴細(xì)胞升高；⑥ 停用誘發(fā)藥物病情復(fù)發(fā)或加重。本患者使用莫西沙星24 d 后再次使用該藥時(shí)出現(xiàn)皮疹；皮疹出現(xiàn)之前有反復(fù)發(fā)熱；病程中出現(xiàn)肝酶升高、心肌酶異常、白細(xì)胞降低；停藥后病情仍繼續(xù)加重。根據(jù)歐洲診斷DIHS 的RegiSCAR 評分系統(tǒng)[3]，該患者得分為4分，評價(jià)為“很可能”。DIHS 通常伴有嗜酸性粒細(xì)胞升高，但本患者未見嗜酸性粒細(xì)胞升高，可能與DIHS 臨床表現(xiàn)個(gè)體差異有關(guān)[4-5]。

2.2 關(guān)聯(lián)性評價(jià)

該不良反應(yīng)發(fā)生后，臨床藥師對患者所用藥物進(jìn)行排查，通過文獻(xiàn)檢索，未發(fā)現(xiàn)硝苯地平、特拉唑嗪、厄貝沙坦、重組人促紅素、多糖鐵復(fù)合物、呋塞米及碳酸氫鈉引起DIHS 的報(bào)道，患者初次使用莫西沙星后出現(xiàn)發(fā)熱，再次使用時(shí)又出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，考慮為莫西沙星引起的可能性較大。根據(jù)諾氏評估量表法[6]對莫西沙星藥品不良反應(yīng)進(jìn)行評估，得分為7 分，評價(jià)結(jié)果為“很可能”。同時(shí)，根據(jù)我國不良反應(yīng)監(jiān)測中心關(guān)聯(lián)性評價(jià)法[7]，評價(jià)結(jié)果亦為“很可能”。因此高度懷疑該例DIHS 為莫西沙星所致。

2.3 DIHS 的治療

目前，糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白在DIHS 的治療中應(yīng)用廣泛[8-9]。全身性糖皮質(zhì)激素治療是改善DIHS急性期臨床癥狀的標(biāo)準(zhǔn)療法[1]。中等劑量糖皮質(zhì)激素可顯著改善臨床癥狀，可口服1.0 mg/（kg·d）[兒童1.5 mg/（kg·d）]潑尼松或同等劑量其他糖皮質(zhì)激素，若癥狀無改善或出現(xiàn)加重，可考慮靜脈給予0.5～1.0 g·d－1[兒童20 mg/（kg·d）]甲潑尼龍沖擊治療3 d[2]。注射免疫球蛋白在DIHS 急性期有效[10]，一般用量為0.2～0.4 g/（kg·d），3 d 后如果效果不明顯，可增至0.6～0.8 g/（kg·d），聯(lián)用糖皮質(zhì)激素療效更優(yōu)[1]。本例患者初始使用地塞米松5 mg iv qd，治療效果不佳，因此臨床藥師建議給予甲潑尼龍聯(lián)合靜注人免疫球蛋白。

患者在使用了糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜注人免疫球蛋白3 d 后病情無明顯緩解，遂給予依那西普治療。依那西普為一種腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑，目前國內(nèi)外有少數(shù)研究報(bào)道TNF-α拮抗劑可作為DIHS的替代治療[12-14]。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示與系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療相比，依那西普治療可降低史-約綜合征/中毒性表皮壞死松解癥的病死率和皮膚愈合時(shí)間，可作為治療細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的有效替代品[15]。Kim 等[14]報(bào)道1 例皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的DIHS 使用依那西普3 d 后，生命體征穩(wěn)定，皮疹也明顯好轉(zhuǎn)。但目前依那西普未獲批用于治療DIHS 的適應(yīng)證，屬于超說明書用藥。該患者使用依那西普后病情逐漸好轉(zhuǎn)。

3 小結(jié)

該患者所有病原學(xué)檢測均為陰性，感染指標(biāo)不高，使用抗菌藥物后仍反復(fù)發(fā)熱，此類情況應(yīng)及時(shí)考慮藥物因素，而非一味地加強(qiáng)抗感染，以免使病情復(fù)雜化、嚴(yán)重化?；颊咴谒幬镏委熯^程中若出現(xiàn)疑似DIHS 相關(guān)癥狀，早期診斷和及時(shí)停用致敏藥物對改善患者的預(yù)后至關(guān)重要，臨床應(yīng)引起重視。