蔡繼君 黎友倫 陳亞娟 稅莉莉 鐘曉慶

COPD是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，近年來40歲以上的中國人群患病率已攀升至13.7%[1]。美國胸科學(xué)會(American Thoracic Society, ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(European Respiratory Society, ERS)[2]推薦對COPD患者進行肺康復(fù)訓(xùn)練。COPD是一種異質(zhì)性疾病，EOS可能在10%～40%的COPD患者中起著重要作用[3]，COPD的頻繁急性加重與痰EOS的增多有關(guān)[4-5]。EOS高的COPD患者急性加重更頻繁、肺功能下降更快且生活質(zhì)量降低更明顯，還伴隨呼吸肌功能障礙、四肢肌功能障礙及營養(yǎng)不良等情況，予以肺康復(fù)治療尤為重要。然而，不同外周血EOS水平的COPD患者行肺康復(fù)治療的療效差異目前尚不明確，也無相關(guān)研究。因此，我們擬通過一項前瞻性隨機對照臨床研究，觀察不同外周血EOS水平COPD患者行肺康復(fù)治療的療效差異，探討不同外周血EOS水平對肺康復(fù)療效的影響。

資料與方法

一、研究對象

受試者為2019年8月1日至2020年1月30日于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的連續(xù)性COPD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲；②吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC<70%；③過去3個月中沒有參加過肺康復(fù)訓(xùn)練；④患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重心律失常、心功能不全、近期不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作或發(fā)生急性心肌梗死；②患有嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)疾病，影響日常生活；③神經(jīng)肌肉疾病致活動困難；④嚴(yán)重認(rèn)知障礙及精神行為異常；⑤周圍血管疾病。

本研究獲得重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(2019-282)，獲得研究對象或其親屬的知情同意書。

二、研究方法

根據(jù)嚴(yán)格的納入流程，將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者根據(jù)隨機數(shù)字表原則隨機分為康復(fù)組和對照組，再根據(jù)入組時血嗜酸性粒細胞百分比，將兩組患者分別分為兩個亞組(EOS≥2%組和EOS<2%組)?？祻?fù)組在常規(guī)內(nèi)科藥物治療的基礎(chǔ)上接受為期8周的綜合肺康復(fù)治療，對照組僅接受常規(guī)內(nèi)科藥物治療。綜合肺康復(fù)治療包括：①健康教育：由護士對患者進行一對一健康宣教，包括戒煙、慢阻肺疾病相關(guān)知識、吸入劑的正確使用方法、氧療及機械通氣知識等；②運動訓(xùn)練：包括耐力訓(xùn)練(步行、踏功率自行車、游泳等)、氣道廓清(機械輔助排痰等)、呼吸操(徒手體操、鄭氏三操等)、日常生活動作訓(xùn)練(吞咽功能訓(xùn)練、平衡訓(xùn)練、言語訓(xùn)練、手功能訓(xùn)練等)、器械訓(xùn)練及體外膈肌起搏；③呼吸訓(xùn)練：包括縮唇式呼吸、腹式呼吸、主動呼吸循環(huán)技術(shù)、阻力呼吸儀器訓(xùn)練及三球式呼吸訓(xùn)練儀器訓(xùn)練等；④認(rèn)知行為治療或身心療法等社會心理支持；⑤營養(yǎng)支持：包括早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持、重組人生長激素、合理飲食指導(dǎo)及口服營養(yǎng)液等。綜合肺康復(fù)持續(xù)8周，每周運動2～5次，每次持續(xù)20～30分鐘。

對于主要結(jié)局指標(biāo)6MWD，COPD患者的最小臨床重要差異(Minimal Clinically Important Difference， MCID)為26m，標(biāo)準(zhǔn)差為44.6m。估計樣本量為32名患者(1-β=80%和α=0.05)，預(yù)計退出率為20%，共招募了41名患者。

三、資料收集與隨訪

入組時患者臨床基本資料收集包括人口學(xué)特征(年齡、性別、BMI)，既往史(吸煙史、糖尿病史)，GOLD綜合評估分組，呼吸衰竭，肺功能(FEV1實/預(yù)、FVC實/預(yù)、FEV1/FVC實測值、MIP及MEP)，F(xiàn)eNO，量表評分(6MWD、CAT評分及Borg評分)等。分別在患者康復(fù)治療結(jié)束時和結(jié)束后第6月通過電話或門診隨訪6MWD、CAT評分及Borg評分等指標(biāo)，并作記錄。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料

共收集50例COPD患者進入篩選，其中9例被排除(4例不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，3例拒絕參與試驗，2例其他)。41例患者被隨機分配到康復(fù)組(21例)和對照組(20例)，隨訪期間4例脫失(康復(fù)組死亡1例，骨折1例；對照組死亡2例)，最終共計37例完成隨訪，康復(fù)組19例(EOS≥2%組11例和EOS<2%組8例)，對照組18例(EOS≥2%組11例和EOS<2%組7例)。受新型冠狀病毒疫情影響，入組病例數(shù)不如預(yù)期。

入組時，兩組患者臨床資料對比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，資料具有可比性(表1)。

表1 康復(fù)組與對照組人口統(tǒng)計學(xué)和臨床基線資料特征

二、不同外周血嗜酸性粒細胞水平COPD患者行肺康復(fù)治療的療效差異

1 6MWD

在康復(fù)治療結(jié)束時及結(jié)束后第6月，是否行肺康復(fù)和血EOS水平在對6MWD的影響上均存在交互作用(P<0.05)。不同EOS水平患者行肺康復(fù)后6MWD均有明顯改善(P<0.05)；行康復(fù)治療的EOS≥2%患者較EOS<2%患者6MWD改善均更明顯(P<0.05)，而未行康復(fù)治療的EOS≥2%患者較EOS<2%患者6MWD改善均不明顯(P>0.05)(見表2)。

2 CAT評分

在康復(fù)治療結(jié)束時，及康復(fù)治療結(jié)束后第6月，是否行肺康復(fù)和血EOS水平在對CAT評分的影響上均存在交互作用(P<0.05)。不同EOS水平患者行肺康復(fù)后CAT評分均有明顯下降(P<0.05)；行康復(fù)治療的EOS≥2%患者較EOS<2%患者CAT評分下降均更明顯(P<0.05)，而未行康復(fù)治療的EOS≥2%患者較EOS<2%患者CAT評分下降均不明顯(P>0.05)(見表2)。

3 Borg評分

在康復(fù)治療結(jié)束時，是否行肺康復(fù)和血EOS水平對Borg評分的影響不存在交互作用(P=0.055)。主效應(yīng)分析提示，是否行肺康復(fù)對Borg評分的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)，然而，血EOS水平對Borg評分的影響，不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.362)。

在康復(fù)治療結(jié)束后第6月時，是否行肺康復(fù)和血EOS水平在對Borg評分的影響上存在交互作用(P=0.037)。不同EOS水平患者行肺康復(fù)后Borg評分均有明顯下降(P=0.045及P<0.001)；行康復(fù)治療的EOS≥2%患者，較EOS<2%患者Borg評分下降更明顯(P=0.010)；而未行康復(fù)治療的EOS≥2%患者較EOS<2%患者Borg評分下降不明顯(P=0.690)(見表2)。

表2 不同外周血嗜酸性粒細胞水平COPD患者行肺康復(fù)治療的療效比較

討 論

本研究結(jié)果表明，對于COPD患者，8周的綜合肺康復(fù)治療可以提高運動能力、減輕癥狀負擔(dān)和改善疲勞程度，這種獲益在康復(fù)治療結(jié)束時和結(jié)束后第6月均存在。更重要的是，我們首次將外周血嗜酸性粒細胞百分比，以2%作分層分析，發(fā)現(xiàn)雖然EOS<2%和EOS≥2%的COPD患者都能從綜合肺康復(fù)治療中獲益，但EOS≥2%組較EOS<2%組獲益更大，6MWD、CAT評分及Borg評分改善更明顯，提示外周血嗜酸性粒細胞高的COPD患者從綜合肺康復(fù)治療中獲益更多。

在本研究中，我們選擇6MWD作為主要結(jié)局指標(biāo)，是因為它能全面完整地評價運動過程中心、肺及神經(jīng)肌肉等全身所有系統(tǒng)的反應(yīng)情況，且易于管理、耐受性更好[6]。與Puhan等[7]和Gosselink等[8]的研究結(jié)果類似，經(jīng)過綜合肺康復(fù)訓(xùn)練后，康復(fù)組患者6MWD增加40m～50m左右，對照組較基線期增加不明顯，這可能與肺康復(fù)訓(xùn)練使患者身體狀況得到改善、活動耐量得到增加有關(guān)。通過使用CAT評分及Borg評分等呼吸困難評分，我們發(fā)現(xiàn)康復(fù)組較對照組呼吸困難癥狀明顯好轉(zhuǎn)。一項基于13項隨機對照試驗(447例COPD患者)的薈萃分析也表明神經(jīng)肌肉電刺激可使患者呼吸困難或腿部疲勞癥狀得到改善[9]。

GOLD 2019將外周血嗜酸性粒細胞2%作為COPD急性加重的生物學(xué)標(biāo)志物，相關(guān)研究也證實了外周血EOS計數(shù)(≥2%)可作為替代COPD誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細胞(≥3%)的敏感生物學(xué)標(biāo)志物，且有較好的穩(wěn)定性和一致性[5,10-11]。據(jù)此，本文將外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)≥2%作為COPD氣道嗜酸性粒細胞增多的生物學(xué)特征之一，以血EOS計數(shù)2%為界，將康復(fù)組的患者分為EOS≥2%組和EOS<2%組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EOS≥2%的COPD患者較EOS<2%患者對康復(fù)訓(xùn)練的反應(yīng)更好，不同外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)水平可能會對慢阻肺患者行肺康復(fù)治療的獲益價值產(chǎn)生影響。

我們推測這一原因可能與氣道慢性炎癥致病機制密切相關(guān)。氣道嗜酸性粒細胞和支氣管黏膜中性粒細胞增多、活化的T淋巴細胞和TNF-α陽性細胞數(shù)量的輕度增加會導(dǎo)致大量炎癥因子釋放，誘發(fā)COPD患者急性加重[12]。眾所周知，COPD不僅僅是肺部和氣道受累，也可以引起顯著的全身效應(yīng)，包括骨骼肌耗損、營養(yǎng)異常、焦慮抑郁、心血管事件發(fā)生風(fēng)險增高等，全身性炎癥反應(yīng)在其中起著重要作用。全身氧化應(yīng)激，導(dǎo)致蛋白質(zhì)氧化，肌肉蛋白分解，脂質(zhì)過氧化，破壞抗氧化酶，促進肌細胞凋亡，影響刺激-收縮耦聯(lián)，從而導(dǎo)致骨骼肌消耗和功能障礙[13]。TNF-α是引起骨骼肌功能障礙的最主要炎癥介質(zhì)，它可以直接刺激骨骼肌細胞蛋白喪失、抑制骨骼肌的分化和肌肉蛋白表達、刺激肌細胞凋亡及誘導(dǎo)肌細胞數(shù)缺失，IL-6可以通過激活蛋白水解作用促進肌肉分解代謝[14]。

EOS升高為主的COPD，是以Th2型免疫反應(yīng)為主的氣道炎癥，研究者從無哮喘病史吸煙者切除的氣道粘液分泌腺中及其周圍組織中證實了IL-5的表達[15]，且炎癥因子的表達與肺功能呈負相關(guān)[16]，與COPD急性加重呈正相關(guān)。運動訓(xùn)練可降低氣道炎癥反應(yīng)，使IL-5的產(chǎn)生減少、抗炎細胞因子IL-10的產(chǎn)生增加[17-19]。IL-5降低可使循環(huán)血和氣道中的嗜酸性粒細胞減少，從而降低氣道高反應(yīng)性，減少氣道炎癥，減緩氣道重塑。IL-10可下調(diào)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，最小化炎癥引起的組織損傷以及損害效應(yīng)T細胞維持炎癥反應(yīng)的能力。此外，在足夠負荷的運動期間和之后，活躍的骨骼肌顯著增加細胞和循環(huán)中的IL-6水平，循環(huán)中IL-6的升高會導(dǎo)致抗炎細胞因子IL-10和IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)升高，它還刺激腎上腺釋放皮質(zhì)醇，抑制TNF-α水平[20]；有氧運動對卵清蛋白誘導(dǎo)的嗜酸性粒細胞和淋巴細胞向氣道的遷移具有抑制作用，降低IgE和IgG1滴度并抑制Th2細胞因子的表達[5]。

本研究根據(jù)患者病情，為患者制定個性化的康復(fù)訓(xùn)練方案，以使康復(fù)訓(xùn)練的療效達到最佳。據(jù)我們所知，本研究是國內(nèi)外第一個將血嗜酸性粒細胞計數(shù)運用在COPD患者康復(fù)治療療效評價上的臨床試驗，首次考慮不同外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)水平對慢阻肺康復(fù)治療獲益價值的影響。但是，本研究也存在以下不足：首先，本研究納入樣本數(shù)量較少,對數(shù)據(jù)結(jié)果的分析存在一定的局限性，未來仍需要進行大樣本、多中心協(xié)作的前瞻性臨床研究指導(dǎo)臨床實踐；其次，本研究的結(jié)局指標(biāo)以臨床癥狀改變的主觀評分為主，缺乏對客觀指標(biāo)如肺功能、血清炎癥因子等的評價，由于患者對癥狀感知的敏感性和耐受性存在差異，最終可能會導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差，未來仍需設(shè)計以客觀評價指標(biāo)為結(jié)局指標(biāo)的臨床研究；最后，康復(fù)訓(xùn)練的療效是一個動態(tài)變化的過程，本研究的隨訪時間僅為6個月，未來需要增加隨訪時間，以評估其長期療效。

總之，呼吸康復(fù)訓(xùn)練能提高COPD患者的運動能力、減輕癥狀負擔(dān)及改善疲勞程度。相較于外周血嗜酸性粒細胞百分比小于2%的COPD患者，大于等于2%的COPD患者能從康復(fù)訓(xùn)練中獲益更多，不同外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)水平，可能會對慢阻肺患者行肺康復(fù)治療的獲益價值產(chǎn)生影響，外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)水平，在指導(dǎo)慢阻肺肺康復(fù)獲益中具有一定的價值。