陸俊沛

結核疾病是指由感染結核分枝桿菌所引起的慢性感染性疾病，可發(fā)病于全身各個器官，尤以肺結核為主[1]。兒童結核病，即0～16歲的結核疾病患者，其傳染源以家庭內部成人患者為主，傳播途徑主要包括呼吸道傳染、消化道傳染以及母嬰傳染等[2]。兒童結核病患者的主要臨床表現為低熱以及結核中毒等癥狀，病情嚴重者可出現咯血、呼吸困難等癥狀，對患兒的正常生長發(fā)育以及身體健康影響較大，嚴重者可導致患兒死亡[3]。喹諾酮類藥物作為一種化學合成抗菌藥，具備良好的抗菌作用，已被廣泛運用于結核病等多種細菌感染疾病的臨床治療中[4]。喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、抗菌活性強、耐藥率較低、體內分布廣、半衰期長等特點，但近年來，部分臨床研究以及動物實驗顯示，喹諾酮類藥物可能給機體帶來多種不良反應，尤其是未成年患者，喹諾酮類藥在兒童、孕婦以及哺乳期婦女患者中的應用受到限制[5-6]。但兒童結核病患者的臨床治療離不開喹諾酮類等抗菌藥物。因此，本文就喹諾酮類藥物在兒童結核病中應用的研究進展，展開綜述，旨在為兒童結核病的臨床防治提供參考。

喹諾酮類藥物在兒童結核病中的應用史

20 世紀 60 年代，第一代喹諾酮被開發(fā)出來，如萘啶酸等，并且在兒童結核病等兒科疾病治療中使用[7]。由于其廣譜的抗菌(包括抗分枝桿菌)效果和出色的安全性，臨床對此類藥物在兒童結核病治療中抱有相當大的期望[8]。然而，關于幼年機體負重關節(jié)中，喹諾酮相關損傷的報道不僅導致它們在人類嬰兒和兒童中的使用明顯受到禁忌，而且完全脫離了制藥公司用于兒科的發(fā)展規(guī)劃[9]。雖然這種情況源于對相關實驗結果似乎支持的安全性關注，但它從兒科使用中去除可能有用的一類抗菌藥物。

盡管存在與兒童使用喹諾酮相關的問題，但該藥物類別的優(yōu)異特征(例如，優(yōu)異的口服生物利用度和組織滲透性，廣泛的抗菌譜和可預測的濃度-效應關系，微生物耐藥性相對低的發(fā)生率)導致越來越多地使用于嬰兒和兒童；最初作為二級或三級抗菌藥物選擇，三十年后，作為世界各地使用的標準兒科藥物推薦的潛在一線治療方式(例如，兒童藥物中的環(huán)丙沙星專論，皇家兒科和兒童健康學院和新生兒和 Pediatric Pharmacists Group，2003；Pediatric Dosage Handbook，16thedition，Lexicomp Corporation，2009以及美國兒科學會Red Book，28thedition，American Academy of Pediatrics，2009)的先前建議，表明喹諾酮類藥物可用于治療兒科患者的感染，其中沒有其他(適當的)口服藥物可用，感染是由多藥耐藥病原體(如假單胞菌屬和分枝桿菌菌株)引起或長期口服治療革蘭氏陰性細菌感染(如慢性骨髓炎，囊性纖維化患者惡化，免疫功能低下患者感染)[10-12]。然而，對兒童使用的最重要警告仍然需要對風險與效益比率進行嚴格評估，其中來自動物模型的不良事件數據，可能無法完全/準確地外推至發(fā)育中的人類。

對喹諾酮類藥物進行審查的目的是綜合有關其在兒童中使用的相關信息，討論藥物的藥代動力學和藥效學，它們的一般安全性概況以及該類代表性藥物在治療嬰兒和兒童中常見嚴重感染方面的當前和潛在的未來作用。

喹諾酮類藥物的作用與機制

喹諾酮類是一類選擇性靶向作用細菌拓撲異構酶Ⅱ和Ⅳ的抗微生物劑[13]。抑制這些酶的活性會使DNA復制失效，從而抑制細菌復制。目前，存在四代喹諾酮抗生素，第一代主要包括萘啶酸等；第二代主要包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氧氟沙星、洛美沙星、諾氟沙星等；第三代主要包括加替沙星、吉米沙星、格雷沙星、司帕沙星等；第四代主要包括莫西沙星，曲伐沙星等[14]。

喹諾酮類藥物的擴大使用帶來了對微生物耐藥性發(fā)展的日益關注。有幾種潛在的機制可以產生抗藥性。這些包括在編碼細菌拓撲異構酶 II 和 IV 的基因中的突變的發(fā)展(其導致藥物的結合親和力改變和減少的作用)和細菌外排轉運蛋白的發(fā)展(其減少細胞內藥物暴露)。還發(fā)現了攜帶基因 qnrA 的質粒，其導致產生耐藥性[15]。

與大多數抗微生物劑一樣，喹諾酮功效的主要決定因素在于使得有害的病原體充分暴露于藥物足夠的時間以使其具有其內在的生物學效應[16]。因此，藥效學原理的應用(例如，藥物內在活性，達到的濃度-時間曲線和宿主因子之間的關系)已經成為選擇抗生素時的重要工具，對于喹諾酮類藥物尤其如此。體內研究使用血漿濃度-時間曲線下面積比的藥效學替代物(AUC，反映一般全身暴露的參數)和最小抑制濃度(minimum inhibition concentration，MIC)反映了暴露-反應關系。

許多可用的喹諾酮類抗生素的藥代動力學先前已在成人和兒童患者群體中進行了表征。這類藥物迅速從小腸吸收，其生物利用度相當高，范圍從 70% 到 95%不等。第三、第四代藥物(例如，加替沙星，左氧氟沙星，莫西沙星)的血藥濃度峰值通常在口服給藥后1～2小時內達到，它們的生物利用度似乎沒有受到食物同時攝入的顯著影響[17]。它們表現出對循環(huán)血漿蛋白的相對較低的結合，并且由于它們能很好地滲透到組織中，具有高分布體積，遠遠超過總體內水空間(例如，環(huán)丙沙星的平均表觀分布容積～2.3L / kg)，喹諾酮類藥物的生物轉化是藥物依賴性的，與后來上市的化合物(例如，左氧氟沙星，加替沙星，吉米沙星)相比，許多早期化合物(例如，環(huán)丙沙星)在肝臟中廣泛代謝。尿液中排泄不變。與早期化合物相比，較新的喹諾酮類藥物(即加替沙星，吉米沙星，左氧氟沙星，莫西沙星)通常具有較長的消除半衰期，這有利于使用更長的給藥間隔[18]。

喹諾酮類藥物在兒童結核病中的應用

盡管可能存在諸多的不良反應，喹諾酮類藥物仍被運用于兒童疾病的臨床治療中。多數情況下，喹諾酮類藥物在兒科中的使用僅存在于特定情況下，即當臨床醫(yī)師認為其藥物作用大于可能出現的不良反應時。結核病具有較高的傳染性和死亡率，因此臨床上喹諾酮類藥物仍常被用于兒童結核病的治療中。研究發(fā)現喹諾酮類藥物能夠通過與羧酸中羰基與金屬離子形成穩(wěn)定六元螯合環(huán)結合，具有優(yōu)秀的抗菌作用，是目前為止合成的最重要的抗菌藥物之一，而10個喹諾酮金屬配合物具有優(yōu)秀的抗結核桿菌活性。喹諾酮還能夠通過抑制拓撲異構酶Ⅱ的活性抑制細菌DNA復制、轉錄等生命活動，該效果在治療大腸桿菌感染、幽門螺桿菌感染中同樣有效。國內學者張春曉的研究表明喹諾酮類藥物莫西沙星聯合抗結核藥物共同使用在治療難治性結核性腦膜炎中，效果明顯強于傳統(tǒng)抗結核治療[19]，加替沙星在治療耐多藥肺結核中促進患者痰菌轉陰，促進病灶吸收[20]，均說明喹諾酮類藥物具有明顯的抗結核作用。

目前用于治療結核病的新藥開發(fā)緩慢，已有的藥物如喹諾酮類藥物，正在被重新考慮作為可能的治療選擇。目前，喹諾酮類藥物被注冊為結核病治療的二線藥物。莫西沙星和加替沙星具有最低的MIC，并且對結核分枝桿菌具有最大的殺菌活性[21]。目前正在臨床試驗中研究莫西沙星和加替沙星縮短結核病治療的潛力。對抗藥性結核病治療的評估表明，積極，全面的管理計劃可以治愈超過 60%的患有廣泛耐藥結核病，且未感染艾滋病毒但曾接受過抗結核治療失敗的患者[22]。喹諾酮類(特別是莫西沙星和左氧氟沙星)具有重要意義治療耐多藥結核病的治療作用。雖然體內有效性數據有限，這一特征表明這類抗菌藥物作為二線結核病治療的效用，一項小型的前瞻性隨機試驗莫西沙星表現出殺菌活性[23]。與治療后痰液中分枝桿菌減少所評估的異煙肼相當。

喹諾酮類藥物的耐藥性

近年來，隨著抗菌藥物的過度使用，臨床上越來越多的細菌對此類藥物產生耐藥性，這其中也包括喹諾酮類藥物。喹諾酮類藥物的耐藥性也是影響兒童結核病患者治療效果的主要因素之一。臨床研究表明，喹諾酮類藥物通常不跟其它藥物產生耐藥性，但同類型藥物之間的耐藥性存在差異，且不同藥物之間存在交叉耐藥性，在進行臨床治療時應依據細菌耐藥性進行合理選擇[24]。若該例結核病患兒對依諾沙星耐藥性偏高，而對曲伐沙星敏感性偏高，則可采用曲伐沙星運用其臨床治療，或是患兒對第3代喹諾酮類藥物敏感性偏高，而對第4代喹諾酮類藥物敏感性偏低，則可將第3代藥物用于該例患兒的治療中[25]。目前臨床已有研究兒童結核病患者對喹諾酮類藥物的耐藥性展開探討。崔振玲等學者[26]將2010年全國175例結核疾病患兒納入試驗，通過對比MIC水平對左氧氟沙星、氧氟沙星以及莫西沙星的耐藥性和敏感性，結果顯示，對氧氟沙星耐藥的菌株100%對左氧氟沙星以及莫西沙星耐藥；對莫西沙星耐藥的菌株100%對左氧氟沙星，99.2%對氧氟沙星耐藥；對左氧氟沙星敏感的菌株85.7%對氧氟沙星耐藥，85.1%對莫西沙星耐藥。結果表明患兒體內結核菌株對左氧氟沙星、氧氟沙星以及莫西沙星之間具有交叉耐藥性，臨床用藥時可參考患者的MIC值對其進行藥物選擇。

喹諾酮類藥物在兒童中的應用標準

目前，美國食品和藥物管理局批準用于兒童治療的喹諾酮類藥物包括治療吸入性炭疽、復雜性尿路感染和腎盂腎炎的環(huán)丙沙星。環(huán)丙沙星是歐洲藥品管理局批準用于下列兒科疾病的唯一FQ：環(huán)丙沙星和左氧氟沙星作為口服懸浮劑在許多國家被批準使用，包括美國、加拿大和15個歐洲國家都有口服環(huán)丙沙星。但在韓國，對18歲以下兒童使用FQ是不被批準的。

在世衛(wèi)組織《兒童醫(yī)院護理手冊》中推薦環(huán)丙沙星作為治療痢疾的一線藥物(每天兩次口服10～15毫克/千克，每次最多500毫克)，但只有在患者受益大于副作用的情況下才有必要在兒童中使用環(huán)丙沙星。在世衛(wèi)組織第十八次“基本藥物的選擇和使用”專家委員會會議討論中得出結論，喹諾酮類藥物在治療兒童耐藥結核病、痢疾和霍亂等危及生命的細菌感染方面具備有效性和安全性。

總 結

喹諾酮類藥物具有較為普遍的臨床可用性、較好的藥代動力學特性(例如，可在整個兒科年齡范圍內實現靈活，準確劑量，良好和可預測的口服吸收，廣泛組織滲透)，較為廣泛的抗菌譜(包括對抗多重耐藥菌的有效性)及優(yōu)異的安全性。因而雖然喹諾酮類藥物在兒童患者中的應用具有一定的風險性，但其仍可作為兒童結核病患者的臨床用藥選擇。盡管部分臨床學者仍擔心喹諾酮類藥物對兒童骨關節(jié)造成損傷，但目前臨床并未有研究顯示應用過諾酮類藥物的兒童不良反應發(fā)生率有所增加。喹諾酮相關關節(jié)受累的完全評估難以解決，因為自發(fā)報告通常是主觀的，沒有活檢或成像數據可用于確認結構損傷。此外，目前臨床還沒有對兒童進行大規(guī)模的隨機對照試驗，這些試驗將需要批判地評估兒科患者中喹諾酮類藥物的安全性。除此之外，喹諾酮類藥物在兒童節(jié)和病重的應用還應考慮到耐藥性問題，防止因菌株對藥物的耐藥性影響其臨床療效。