郝娜 李楠 郭溫馨 劉艷粉 王麗萍

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因[1]，肺鱗癌是肺癌中常見的病理類型，晚期肺鱗癌因其表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)基因突變和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase， ALK)融合基因重排率低，其治療局限于放化療，預(yù)后較差[2-3]。卡瑞利珠單抗是一種人源化IgG4 kappa單克隆抗體[4]，與PD-1受體結(jié)合后阻斷PD-1/PD-L1信號通路的傳導(dǎo)，解除免疫抑制從而發(fā)揮抗腫瘤作用[5]，目前已在經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、肝癌、食管癌等癌種中顯示良好的抗腫瘤療效[4, 6-7]。Camel研究中卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療非鱗非小細胞肺癌，mPFS長達11.3個月[8]。因此本研究的主要目的是評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期肺鱗癌的安全性和有效性。

資料與方法

一、一般資料

本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準，回顧性分析了2018年4月至2020年10月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的初診為臨床分期ⅢB～Ⅳ期驅(qū)動基因陰性的78名肺鱗癌患者的臨床資料。將卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組歸為觀察組，單純化療組歸為對照組。整理并記錄兩組基線資料，包括年齡、性別、ECOG評分、吸煙史、臨床分期、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組基線資料比較[n(%)]

二、納入與排除標準

納入標準：(1)病理類型為鱗狀細胞肺癌；(2)根據(jù)IASLC第八版臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；(3)基因檢測提示驅(qū)動基因陰性；(4)年齡≥18歲；(5)ECOG評分為0～1分；(6)至少存在1個可測量病灶(RECIST 1.1標準)；(7)無活動性腦轉(zhuǎn)移 ；(8)既往未接受過抗腫瘤治療。

排除標準：(1)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腦轉(zhuǎn)移；(2)有需要使用糖皮質(zhì)激素的非感染性肺炎病史；(3)驅(qū)動基因表達陽性；(4)自身免疫性疾病活動期患者；(5)病例資料不完整。

三、治療方法

1 對照組

白蛋白結(jié)合型紫杉醇 260mg·m-2第1天，卡鉑AUC=6mg·mL-1·min-1第1天，靜脈滴注。每21天為1個周期，規(guī)律化療4～6個周期。若化療期間評估疾病進展，則進入二線治療，若化療4～6周期后疾病評估為CR、PR或SD,則每8周復(fù)查CT、彩超等影像學(xué)檢查評估療效。

2 觀察組

卡瑞利珠單抗200mg靜脈滴注第1天，化療藥物應(yīng)用方案同對照組，每21天為1個周期。治療期間初次評估疾病進展但臨床狀態(tài)穩(wěn)定的患者繼續(xù)原方案治療2周期后重新評估；治療期間初次評估疾病進展但臨床狀態(tài)不穩(wěn)定的患者，停止抗腫瘤治療，給予對癥支持治療，待臨床狀態(tài)穩(wěn)定后，進入二線治療。若化療4～6周期后疾病評估為CR、PR或SD,則卡瑞利珠單抗規(guī)律維持治療，直至影像學(xué)評估疾病進展或者出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)，最多療程不超過35個周期。

四、療效評價

每2周期行影像學(xué)檢查(CT、彩超、骨掃描、頭顱MRI、或PET-CT等)評估療效，評估療效標準：根據(jù)RECIST 1.1標準,可分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進展(PD)及疾病穩(wěn)定(SD),ORR=CR+PR/總例數(shù)×100%，DCR=CR+PR+SD/總例數(shù)×100%。對于觀察組，治療期間，根據(jù)RECIST 1.1標準初次評估為PD且臨床狀態(tài)穩(wěn)定的患者，原方案治療2周期后根據(jù)iRECIST標準再次評估。

五、觀察指標

主要觀察指標：(1)PFS;(2)ORR，DCR;(3)觀察兩組皮疹、消化道反應(yīng)、骨髓抑制情況等不良反應(yīng)的差異。末次隨訪時間為2021年3月20日。

六、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組療效比較

1 治療兩周期后評估療效

ORR觀察組高于對照組(56.4% VS 41.0%,P>0.05)。DCR對照組高于觀察組(84.6% VS 92.3%,P>0.05)，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)。

表2 兩組患者治療兩周期后的療效比較[n(%)]

2 兩組PFS的比較

觀察組mPFS與對照組相比，mPFS延長了2.7個月(8.00個月，95%CI：6.988～9.012 VS 5.30個月，95%CI：4.188～6.412),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.782,P<0.05)(見圖1)。

圖1 兩組無進展生存期的比較

二、兩組不良事件的比較

觀察組最常見的不良反應(yīng)是RCHs(32/39，82.1%)、骨髓抑制(24/39，61.5%)及消化道反應(yīng)(18/39,46.2%)；對照組最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制(23/39，59.0%)，消化道反應(yīng)(16/39,41.0%)及肝功能損傷(12/39，30.8%)。與對照組相比，RCHs是卡瑞利珠單抗特異的不良反應(yīng)，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)(見表3)。兩組3～5級不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，無治療相關(guān)致死事件發(fā)生(見表4)。

表3 兩組任何級別的不良事件的比較[n(%)]

表4 兩組3～5級不良事件的比較[n(%)]

討 論

雖然既往研究表明NSCLC患者可以從PD-1/PD-L1抑制劑單藥中獲益，但僅限于少數(shù)人群，因此如何讓更多的患者獲益是亟待解決的問題。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇屬于紫杉烷類細胞毒藥物，在有絲分裂中與游離微管蛋白結(jié)合，增加微管穩(wěn)定性，阻止 DNA 分離，從而阻止細胞分裂，最終導(dǎo)致細胞死亡[9]。近來研究發(fā)現(xiàn)，紫杉烷類化療藥物可以通過提高腫瘤微環(huán)境中高遷移率族蛋白B1(HMGB1) 和 趨化因子CXCL11 的水平從而募集更多的CD8+T細胞到腫瘤微環(huán)境中[10]，減少Treg細胞并抑制Treg細胞的功能，減少MDSCs的數(shù)量并促進MDSCs向M1樣巨噬細胞分化[11]等途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用，這些都有利于提高免疫治療的抗腫瘤免疫反應(yīng)。本研究結(jié)果表明，與單純化療相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇及卡鉑一線治療驅(qū)動基因陰性的肺鱗癌明顯延長了患者的無進展生存期。

Keynote-407研究探討了帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇及卡鉑一線治療轉(zhuǎn)移性肺鱗癌的療效及安全性，與單純化療相比，帕博利珠單抗組明顯延長了患者的PFS(mPFS，8.0 個月VS 5.1 個月 ;HR，0.57 [95% CI：0.47～0.69])，與本研究結(jié)果一致，另外Keynote-407研究最終報告已公布，與單純化療相比，帕博利珠單抗組OS延長了5.5個月(mOS,17.1 個月 VS 11.6 個月; HR，0.71 [95% CI：0.58～0.88])，不僅如此，還發(fā)現(xiàn)與帕博利珠單抗單藥二線治療肺鱗癌相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療肺鱗癌臨床獲益更多[12]。雖然由于本研究隨訪時間短，樣本量有限，尚無法對比，但是本研究及Keynote-407都表明對于晚期肺鱗癌，PD-1抑制劑聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療。周彩存等[8]開展的Camel研究進一步證實了免疫與化療具有相輔相成的作用，研究結(jié)果表明，與培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療驅(qū)動基因陰性的非鱗NSCLC相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組mPFS延長至11.3個月，取得了可喜的臨床療效。這可能與種族有關(guān)，因為Camel研究納入的是中國人群，也可能與免疫檢查點抑制劑本身有關(guān)?？ㄈ鹄閱慰古cPD-1分子有獨特的結(jié)合表位，與其他PD-1抑制劑相比，其半數(shù)抑制濃度及半數(shù)效應(yīng)濃度更低，在體內(nèi)PD-1受體占有率更高[13]，這些都使得卡瑞利珠單抗的抑瘤作用更強。但是關(guān)于已上市的帕博利珠單抗、納武單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等免疫檢查點抑制劑療效對比尚無頭對頭的研究。

另外我們發(fā)現(xiàn)本研究中觀察組PD患者6例，其中4例存在肝轉(zhuǎn)移，可能肝轉(zhuǎn)移與免疫治療預(yù)后差存在一定的關(guān)系。目前關(guān)于肝轉(zhuǎn)移的NSCLC患者是否會從免疫聯(lián)合化療中獲益存在爭議。Impower150研究提示對于存在肝轉(zhuǎn)移的非鱗NSCLC患者，與貝伐珠單抗聯(lián)合化療相比，阿特珠單抗聯(lián)合化療未顯示出生存益處，但是在貝伐珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿特珠單抗表現(xiàn)出了明顯的生存益處[14]，這提示免疫聯(lián)合抗血管生成藥物對于肺癌肝轉(zhuǎn)移患者可能是一個新的選擇。有研究表明抗血管生成藥物具有免疫調(diào)節(jié)的作用，增加免疫治療的療效[15]。但是由于中央型肺鱗癌居多，抗血管生成藥物風險較大，對于如何讓中央型肺鱗癌肝轉(zhuǎn)移患者獲益是未來需要解決的問題。

安全性方面，觀察組出現(xiàn)了RCHs這一常見的不良反應(yīng)，一般發(fā)生在治療的第一個周期內(nèi)，發(fā)生率大約82.1%,都是G1～G2,未發(fā)現(xiàn)G4～G5級，一般停藥后可自行消退，局部破潰等癥狀經(jīng)云南白藥粉末止血治療后可緩解，這與周彩存等[8]開展的camel研究結(jié)果一致。RCHs是卡瑞利珠單抗獨特的不良反應(yīng)，研究表明其與生存獲益相關(guān)[16]。關(guān)于RCHs發(fā)生機制，F(xiàn)inlay等[17]研究表明RCHs是高度特異性的脫靶結(jié)合事件,卡瑞利珠單抗可介導(dǎo)與VEGFR2、卷曲類受體5和UL16結(jié)合蛋白2的高選擇性、低親和力的異常結(jié)合，從而通過血管內(nèi)皮細胞活化來推動血管瘤的發(fā)展。李等[18]的研究證實了Finlay的觀點，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗可降低RCHs的發(fā)生率并誘導(dǎo)其快速消退。

本研究有以下幾點局限性:1)本研究中IIIB/C期的肺鱗癌患者，未行同步或序貫放化療，考慮到患者年齡偏大，肺功能基礎(chǔ)差，同步放化療聯(lián)合免疫治療可能會增加毒性反應(yīng)，并且根據(jù)照射野范圍大小不同，放療后極大概率會出現(xiàn)不同程度的放射性肺炎，目前放療引起的放射性肺炎沒有很好的治療預(yù)防手段，因此結(jié)合患者病情及患者和家屬意愿未行同步或序貫放化療及PD-L1抑制劑治療，而是采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合一線化療替代同步放化療的手段，盡可能達到甚至超過同步放化療為IIIB/C期患者帶來的臨床獲益，改善患者的生存質(zhì)量，相關(guān)研究目前也在探索中；2)由于本研究樣本量較少，隨訪時間較短，未能對免疫治療影響因素、RCHs與療效的關(guān)系及總生存期進行分析，尚需要擴大樣本量，延長隨訪時間進一步驗證臨床療效。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療驅(qū)動基因陰性的晚期肺鱗癌可顯著延長患者的PFS，且安全性良好。