鄒莉萍 時正雨 梁麗 陳晴 李秀 陳蕾 付莉 吳桂輝

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人民群眾生命健康的經(jīng)空氣傳播的主要傳染病。世界衛(wèi)生組織(WHO)消除結(jié)核病戰(zhàn)略的遠(yuǎn)景是到2035年實(shí)現(xiàn)一個無結(jié)核病的世界。而耐多藥結(jié)核病尤其是XDR-TB、Pre-XDR-TB以及難治性MDR-TB(即治療無反應(yīng)或?qū)χ委煵荒褪艿腗DR-TB患者)，由于其化療藥物匱乏、不良反應(yīng)大、治療周期長及費(fèi)用高等原因，總體治愈率低，成為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的主要障礙。2019年，世界范圍內(nèi)，只有57%的MDR/RR-TB、47%的XDR-TB病人成功得到治療[1]。近幾年，隨著貝達(dá)喹啉以及利奈唑胺越來越多的應(yīng)用于耐藥結(jié)核病的治療以后，治療成功率已逐步上升。目前聯(lián)合使用貝達(dá)喹啉及利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核的臨床報(bào)道較少。本文旨在總結(jié)我院已使用基于貝達(dá)喹啉聯(lián)合利奈唑胺方案治療耐多藥結(jié)核病24周病人的療效及安全性，為臨床醫(yī)務(wù)人員提供更多參考。

資料與方法

一、一般資料

本臨床研究為前瞻性研究，研究對象來源為2018年3月至2020年10月成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心門診及住院部的MDR/Pre-XDR/XDR-TB患者。本研究已通過成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心倫理委員會審批(批件號：2018X-02)。符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)，并簽署知情同意書者。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者68例。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》[2]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，MDR-TB：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外證實(shí)至少同時對異煙肼和利福平耐藥；Pre-XDR-TB：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外證實(shí)在耐多藥的基礎(chǔ)上對1種氟喹諾酮類或1種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥；XDR-TB：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外證實(shí)在耐多藥的基礎(chǔ)上至少同時對1種氟喹諾酮類和1種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥。

三、納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)XDR-TB、Pre-XDR-TB及對治療無效或因副作用而停止二線治療的MDR-TB患者，按照WHO耐多藥結(jié)核病治療原則，需要加入貝達(dá)喹啉才能組成有效方案；(2)年齡≥18歲；(3)無明確心律失常表現(xiàn)，心電圖QTc小于或等于450ms；(4)血紅蛋白大于7.0g/dL，血小板大于50×109/L。

四、排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)貝達(dá)喹啉或利奈唑胺片過敏者；(2)近三個月內(nèi)參加其他未上市新藥臨床試驗(yàn)者；(3)有高風(fēng)險(xiǎn)的心臟合并癥病史(如室性心律失常，近期心肌梗塞等)，出現(xiàn)過導(dǎo)致QTc間期延長(QTc間期大于500ms或QTc延長大于60ms)的一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素；(4)合并嚴(yán)重的心血管、肝腎、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾病以及合并腫瘤性疾病，病變廣泛伴呼吸功能不全。

五、退出標(biāo)準(zhǔn)

(1)患者不能耐受背景治療方案，或調(diào)整背景治療方案不能滿足2種確定敏感藥物或3種可能敏感藥物；(2)要求退組者。

六、治療方案及療程

患者治療方案均由貝達(dá)喹啉、利奈唑胺聯(lián)合背景抗結(jié)核藥物(背景方案OBR)組成。根據(jù)表型藥敏試驗(yàn)結(jié)果，背景方案中至少包含2種對患者耐多藥分離菌株敏感的抗結(jié)核藥；在缺乏表型藥敏試驗(yàn)結(jié)果時，背景方案中至少包含3種可能敏感的抗結(jié)核藥物。背景方案選取順序、用法劑量及使用療程參照WHO及我國耐多藥治療管理指南[3-4]。背景方案備選藥物有：左氧氟沙星、莫西沙星、阿米卡星、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、氯法齊明、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高劑量異煙肼、美羅培南、亞胺培南、阿莫西林/克拉維酸鉀。貝達(dá)喹啉起始劑量為400mg 1次/天，用藥2周，然后200mg 3次/周，用藥22周，總療程為24周。利奈唑胺劑量為600mg 每天2次或600mg 每天1次不等，療程至少24周[5-6]。

七、觀察指標(biāo)及療效判定

觀察指標(biāo)：1)有效性指標(biāo): 包括臨床癥狀、痰抗酸染色涂片、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、影像學(xué)等的變化。2)安全性指標(biāo): 治療期間2周、4周、8周、12周、16周、20周及24周復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、視力、聽力等。療效判定指標(biāo)：主要指標(biāo)為治療24周細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)率，次要指標(biāo)細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)時間。細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)指連續(xù)2次痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性，且每次間隔至少30d。陰轉(zhuǎn)時間為第1次痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性的標(biāo)本收集時間[5]。

八、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、患者一般情況

2018年3月～2020年10月，共納入患者68例，其中男性44例(64.71%)，女性24例(35.29%)，平均年齡34.4±10.9歲。患者一般情況及耐藥情況(見表1)。

表1 患者一般情況

二、患者背景方案中藥物使用情況(見表2)。

表2 患者背景方案藥物情況

三、患者治療情況

納入的68例患者中，死亡3例(4.41%)，退組1例(1.47%)，失訪2例(2.94%)，完成24周治療者共計(jì)62例(91.18%)。死亡病例中，1例因嚴(yán)重腎功能衰竭家屬拒絕進(jìn)一步搶救，治療6周死亡；1例因嚴(yán)重肺部感染外院發(fā)生呼吸衰竭搶救無效，治療2月死亡；1例院外因咯血窒息搶救無效死亡，發(fā)生于第4周；經(jīng)專家組討論，3例死亡病人與貝達(dá)喹啉及利奈唑胺無關(guān)。退組1例，因胃腸道反應(yīng)無法耐受，治療2周堅(jiān)持要求退出。失訪2例，1例治療2周后失訪，1例治療8周后失訪。完成24周治療的62例患者，主觀癥狀均有明顯改善，24周結(jié)束時均無發(fā)熱，咳嗽均明顯減輕，其中59例(95.16%，59/62)患者的胸部CT顯示肺部病灶有不同程度的吸收。50例肺部存在空洞的患者中，有44例(88.00%，44/50)在24周時肺部空洞縮小或閉合，其余6例(12.00%，6/50)空洞無變化。完成24周治療的62例患者中，細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)59例(95.16%,59/62)(見圖1)，細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)中位時間為4(4,24)周。基線痰培養(yǎng)陽性者34例，在24周時，32例(94.12%,32/34)實(shí)現(xiàn)細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)?；€痰抗酸桿菌涂片陽性者14例，在24周時100%陰轉(zhuǎn)。

圖1 患者24周治療期間痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況

四、安全性分析

納入的68例患者，在24周治療期間幾乎所有患者均發(fā)生過不同程度的不良事件，發(fā)生率較高的不良事件依次為肝臟毒性34例(50.00%)、QTc間期延長(包括QTc間期較基線延長≥30ms或QTc間期≥450ms)33例(48.53%)、電解質(zhì)紊亂15例(22.06%)、血液系統(tǒng)損害14例(20.59%)、外周神經(jīng)炎9例(13.24%)等。其中嚴(yán)重不良事件8例(11.76%)。分析患者的QTc間期，治療2周到第20周，患者QTc間期較基線明顯延長(P<0.05)(見表3)。在QTc間期延長的33例患者中，經(jīng)綜合評估，有4例(12.12%，4/33)患者考慮為背景方案中，氯法齊明、莫西沙星所致，與貝達(dá)喹啉無關(guān)?？紤]與貝達(dá)喹啉相關(guān)QTc間期延長不良事件29例(42.65%)，發(fā)生中位時間為4(2，12)周，因QTc間期延長減量或停止使用貝達(dá)喹啉的患者10例(14.71%),減量3例(4.41%)，永久停用7例(10.29%)，減量使用貝達(dá)喹啉的3例患者恰好為2周常規(guī)減量，減量使用后未發(fā)生不良事件。停用貝達(dá)喹啉的7例患者中，6例(8.82%)因QTc間期大于500ms而永久停用，1例(1.47%)因QTc間期延長大于100ms停用。24例(35.29%)患者發(fā)生由利奈唑胺所致的不良反應(yīng)，其中血液系統(tǒng)損害14例(20.59%)，發(fā)生平均時間為9.5±6.2周；外周神經(jīng)炎9例(13.24%)，發(fā)生平均時間為20.3±2.8周；視神經(jīng)炎1例(1.47%)，發(fā)生時間為16周(見表4)。因不良反應(yīng)中斷、減量或停用利奈唑胺的患者為18例(26.47%)。中斷后減量繼續(xù)使用或直接減量使用者16例(23.53%)，因不良反應(yīng)永久停用利奈唑胺者2例(2.94%)。1例患者因重度貧血停藥，1例患者因視神經(jīng)炎停藥。

表3 患者應(yīng)用貝達(dá)喹啉6個月心電圖QTc間期變化

表4 可能與貝達(dá)喹啉及利奈唑胺相關(guān)不良事件

討 論

貝達(dá)喹啉是一種抑制結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的二芳基喹啉類藥物，通過阻止結(jié)核分枝桿菌中的ATP能量供應(yīng)，發(fā)揮抑菌及殺菌的作用[6]。利奈唑胺是一種抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的噁唑烷酮類抗菌藥物，具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌作用[7]。貝達(dá)喹啉與利奈唑胺與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物的作用機(jī)制有所不同，不易與其他抗結(jié)核藥物產(chǎn)生交叉耐藥反應(yīng)，對敏感菌株和耐藥菌株、快速增殖期和靜止期菌群，均有抗菌作用。兩種藥物均可顯著提高耐藥結(jié)核的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率和治療成功率。Agyeman等分析14個國家中使用含利奈唑胺方案治療MDR-TB的507例患者，綜合成功率為77.36%，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化率為88.45%[8]。Edwards等回顧性分析2016年至2019年23個國家中使用含貝達(dá)喹啉方案治療耐藥結(jié)核的9398患者，6個月的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為71%[9]，部分研究提示治療結(jié)束時痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率可達(dá)到91.2%[10]。目前，貝達(dá)喹啉和利奈唑胺被越來越多地用于治療耐多藥結(jié)核病，給耐藥結(jié)核尤其是廣泛耐藥結(jié)核患者的治療帶來了希望。2016年世界衛(wèi)生組織在“耐藥結(jié)核病治療指南”中將利奈唑胺歸為MDR-TB的核心治療藥物。2018年，世界衛(wèi)生組織在“耐藥結(jié)核病治療指南”中將貝達(dá)喹啉、利奈唑胺同時歸為MDR-TB首選的核心治療藥物。我國也在2019年更新的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》中將貝達(dá)喹啉、利奈唑胺作為A組必選藥物。

目前多數(shù)研究僅單獨(dú)分析了利奈唑胺或貝達(dá)喹啉治療耐藥結(jié)核的療效，兩藥聯(lián)合抗癆的報(bào)告較少。本研究分析了含貝達(dá)喹啉聯(lián)合利奈唑胺方案治療耐多藥結(jié)核病的早期療效及安全性，在24周內(nèi)，顯示了較高的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率及較好的安全性。有研究提示當(dāng)使用含貝達(dá)喹啉和利奈唑胺的方案治療XDR-TB時，6個月的培養(yǎng)陰性結(jié)果有一定的預(yù)測價值，對存活率的預(yù)測值為95%，對于有利結(jié)果的預(yù)測值為81%[11]。也有研究認(rèn)為在治療的第 6 個月，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化狀態(tài)，是與治療結(jié)局有關(guān)的唯一可靠的標(biāo)志物[12]。本研究納入的68患者均為高度耐藥或因藥物副作用等選藥困難的MDR-TB患者，Pre-XDR-TB患者33例(48.53%)，XDR-TB患者25例(36.76%)，復(fù)治患者61例(89.71%)，氧氟沙星、莫西沙星及左氧氟沙星耐藥率較高，需加入貝達(dá)喹啉、利奈唑胺才能組成有效抗癆方案，背景方案中選用氟喹諾酮藥物的比例僅有38.23%，且選擇時未考慮氟喹諾酮類藥物的交叉耐藥性。在2016年以前，氟喹諾酮類藥物，是耐藥結(jié)核治療中最主要的殺菌藥物，若對該類藥物耐藥，治愈可能性極低，在部分地區(qū)，XDR-TB患者治愈率甚至低至14%(范圍: 2%到22%)[13]。我們的病人在聯(lián)用貝達(dá)喹啉及利奈唑胺抗癆治療的24周，所有患者臨床癥狀均好轉(zhuǎn)，影像學(xué)有不同程度的吸收，第4周、8周、12周、24周的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分別60.61%、79.69%、74.19%、95.16%，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)中位時間為4(4,24)周。與Borisov SE等含貝達(dá)喹啉方案(82%的患者同時使用利奈唑胺)治療428例MDR/XDR-TB的研究比較，其痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率在30天、60天、90天、24周分別為：30.1%、56.7%、80.5%、79%，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的中位時間為60(33～90)天[10]。本研究24周痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率更高、培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)中位時間更短，可能與本研究XDR-TB占比較他們的研究少，且使用利奈唑胺的比例更高有關(guān)。有研究提示利奈唑胺可明顯提高含有貝達(dá)喹啉抗癆治療方案的殺菌和滅菌能力，建議利奈唑胺應(yīng)早期納入方案，以在治療早期保護(hù)貝達(dá)喹啉，特別是在未檢測氟喹諾酮耐藥性的情況下[7,14]。WHO結(jié)核病整合指南制定小組也比較了含有貝達(dá)喹啉和利奈唑胺的較長方案與僅使用貝達(dá)喹啉加其他伴隨藥物的較長方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同時含有貝達(dá)喹啉和利奈唑胺的治療方案有較低的死亡率(aOR：1.6；95% CI: 1.1～2.3)、較高的成功率(aOR: 1.5；95% CI: 1.1～2.0)[14]。本研究為長療程方案，有待于進(jìn)一步觀察全療程的療效。

貝達(dá)喹啉聯(lián)合利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核的療效令人鼓舞，但其安全性也令人擔(dān)憂。我們的研究顯示，在耐藥結(jié)核患者使用貝達(dá)喹啉聯(lián)合利奈唑胺治療的24周期間，幾乎所有患者均發(fā)生過不同程度的不良事件，與Conradie的研究基本一致[13]。其中11.8%(8/68)的患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，低于Conradie研究中的17%及Nix-TB研究中的25.7%[13-14]。最常見的不良事件為肝臟毒性(50.00%)、QTc間期延長(48.53%)、電解質(zhì)紊亂(22.06%)、血液系統(tǒng)損害(20.59%)、外周神經(jīng)炎(13.24%)，多與貝達(dá)喹啉或利奈唑胺有關(guān)。

貝達(dá)喹啉最常見的不良事件為QTc間期延長，可能會導(dǎo)致心律不齊和猝死。在II期臨床試驗(yàn)中，觀察到貝達(dá)喹啉治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)(10/79，12.6%)較安慰劑治療組(2/81,2.5%)增加，引起了對貝達(dá)喹啉毒性的擔(dān)憂，并在說明書中標(biāo)注了黑框警示，但僅有1例患者是在服用貝達(dá)喹啉期間死亡，且死亡原因與貝達(dá)喹啉不良事件無關(guān)[15]。本研究在治療24周期間死亡的3例(4.41%，3/68)患者也都未發(fā)生與貝達(dá)喹啉相關(guān)的QTc間期延長或嚴(yán)重心律失常，但多在服用貝達(dá)喹啉的2月內(nèi)死亡。南非的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，在開始治療的前兩個月，貝達(dá)喹啉組的死亡發(fā)生率較高[11]。其原因尚不明確，可能與耐藥結(jié)核患者病情重，治療時間短，藥物尚未發(fā)生最大治療效果，病情尚未改善有關(guān)。本研究由于缺乏24周后的觀察數(shù)據(jù)，其長期生存情況有待進(jìn)一步觀察評估。我們的研究中，在使用貝達(dá)喹啉治療的24周期間，QTc間期整體水平呈緩慢上升再緩慢下降的過程，平均最大增幅約19ms，發(fā)生于第8周，與韓國的一項(xiàng)研究相似[14]，可能與前期貝達(dá)喹啉使用劑量較大，而2周后開始減量有關(guān)。既往研究證實(shí)含貝達(dá)喹啉方案中聯(lián)用氯法齊明對QTc間期有顯著的累加作用[16]、聯(lián)用較高劑量的莫西沙星與QTcF>500ms和QTcF延長>60ms的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[17]。本研究QTc延長的患者中有12.12%(4/33)調(diào)整背景方案中氯法齊明、莫西沙星后好轉(zhuǎn)，不考慮貝達(dá)喹啉所致。因此，在發(fā)生QTc間期延長時，需注意評估合并藥物的相關(guān)性，加強(qiáng)監(jiān)測。與貝達(dá)喹啉相關(guān)的QTc間期延長占比為42.65%(29/68)，發(fā)生中位時間為4(2，12)周，可能與治療前期貝達(dá)喹啉使用劑量較大有關(guān)，大多數(shù)患者QTc間期延長時無明顯伴隨癥狀，未予特殊處理，多在第四周后緩慢下降。因QTc間期延長永久停用貝達(dá)喹啉的患者占比為10.29%(7/68)，均因QTc間期大于500ms或QTc間期延長大于100ms停用，停用后QTc間期均恢復(fù)正常，未造成嚴(yán)重后果。因不良反應(yīng)導(dǎo)致貝達(dá)喹啉永久停用率高于全球多中心數(shù)據(jù)的5.8%[10]，也高于中國多中心數(shù)據(jù)的4.2%[18]。不除外四川人群對貝達(dá)喹啉的耐受性差異，有待進(jìn)一步觀察研究。

有研究認(rèn)為使用利奈唑胺至少6個月可以提高療效，但毒性可能會限制使用[14]。一項(xiàng)薈萃分析提示利奈唑胺最常見的副反應(yīng)為：骨髓抑制(32.93%)和神經(jīng)病變(29.92%)[8]。在我們的24周觀察中，發(fā)現(xiàn)有24例(35.29%)患者發(fā)生由利奈唑胺所致的不良反應(yīng)，高于Borisov等含貝達(dá)喹啉及利奈唑胺方案中的29.9%[10]。較常見的副作用為：血液系統(tǒng)損害14例(20.59%)，發(fā)生平均時間為9.5±6.2周；外周神經(jīng)炎9例(13.24%)，發(fā)生平均時間為20.3±2.8周；視神經(jīng)炎1例(1.47%)，發(fā)生時間為16周。低于Tang[19]等在中國使用利奈唑胺治療耐藥結(jié)核24月研究中貧血(51.5%)、周圍神經(jīng)炎(24.2%)、視神經(jīng)炎(18.2%)的發(fā)生率，血液系統(tǒng)損害(2周～2月)發(fā)生時間較一致，但其研究中，周圍神經(jīng)炎(2～4月)的發(fā)生時間較我們的略早?？赡芘c本研究觀察時間尚短且利奈唑胺使用劑量個體化有關(guān)，而利奈唑胺的毒副作用與使用療程及劑量密切相關(guān)[20]，一般骨髓抑制發(fā)生較早，與劑量有關(guān)，大多數(shù)患者通過減少利奈唑胺用量后可恢復(fù)。周圍神經(jīng)炎病變、視神經(jīng)病變多與療程相關(guān)。其與貝達(dá)喹啉長期聯(lián)合使用的副作用有待于統(tǒng)一使用劑量后進(jìn)一步全療程觀察。本研究中，因不良反應(yīng)中斷、減量或停用Lzd的患者占26.47%(18/68)，低于南非的一項(xiàng)研究中全療程觀察中的34.9%[21]。24周內(nèi)永久停藥者為2.94%(2/68)，遠(yuǎn)低于Borisov等研究中全療程的停藥比例27.6%[10]。也提示使用利奈唑胺治療耐藥結(jié)核6個月內(nèi)，安全性較好，隨著使用時間延長，不良反應(yīng)及因不良反應(yīng)所致的停藥比率可能增加。我們需要更進(jìn)一步的研究來評估利奈唑胺最佳治療療程及劑量，以達(dá)到最佳治療效果，同時最大程度地減少不良反應(yīng)的發(fā)生，從而提高患者的安全性。

綜上，我們發(fā)現(xiàn)，以貝達(dá)喹啉和利奈唑胺為基礎(chǔ)的治療方案可以使難治性MDR-TB、Pre-XDR-TB、XDR-TB等高度耐藥的結(jié)核患者在24周時獲得較高的結(jié)核分枝培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率。雖然幾乎所有患者在早期均經(jīng)歷過不同程度的不良事件，但經(jīng)積極調(diào)整治療、密切隨訪觀察等處理后，大部分患者均恢復(fù)，未發(fā)生因貝達(dá)喹啉或利奈唑胺不良事件造成的嚴(yán)重不良后果，24周治療時間內(nèi)總體耐受性較好。但本研究存在一定的局限性，非隨機(jī)對照試驗(yàn)，利奈唑胺劑量個體化，且僅觀察了近期療效及安全性，遠(yuǎn)期療效及安全性還有待進(jìn)一步隨訪觀察。