生偉 曹宴賓 王天毅 李好友 張文峰 吳建濤 牛兆倬

266071 青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院心臟外科(生偉、王天毅、李好友、張文峰、吳建濤、牛兆倬)；264200 威海市立醫(yī)院神經(jīng)外科(曹宴賓)

目前的健康大數(shù)據(jù)顯示，心腦血管疾病位居中國(guó)人疾病死亡構(gòu)成的首位，而主動(dòng)脈夾層是心血管疾病患者死亡的主要原因之一。我國(guó)主動(dòng)脈夾層患者大多合并高血壓，且平均發(fā)病年齡在50歲左右，低于歐美國(guó)家10歲以上。主動(dòng)脈夾層多驟然起病，進(jìn)展迅速，尤其是Stanford A型主動(dòng)脈夾層患者，若未經(jīng)手術(shù)治療，發(fā)病48 h內(nèi)每小時(shí)死亡率增加1%[1]，因此積極的外科手術(shù)是其治療的主要手段。近年隨著腦保護(hù)技術(shù)及雜交技術(shù)的進(jìn)展，我國(guó)的夾層外科治療圍術(shù)期死亡率已降至10%以下，甚至降至5%左右[2-4]。但夾層患者圍術(shù)期臟器功能損傷的發(fā)生率仍高于其他心臟手術(shù)患者。有研究顯示，心臟外科術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率可達(dá)4%，在經(jīng)歷體外循環(huán)手術(shù)后甚至有10%的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的肝功能損傷，與心臟外科術(shù)后死亡率及并發(fā)癥明顯相關(guān)[5]。本研究通過(guò)對(duì)行外科手術(shù)的急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層患者進(jìn)行回顧性分析，探討患者術(shù)后發(fā)生肝功能不全(hepatic dysfunction，HD)的危險(xiǎn)因素以及對(duì)預(yù)后的影響，以此改善主動(dòng)脈夾層的手術(shù)治療效果和預(yù)后。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2014年5月至2018年5月在青島市市立醫(yī)院因急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層行外科手術(shù)治療的156例患者資料，其中男性114例，女性42例，年齡30～82歲，平均(56.2±8.3)歲。Stanford A型主動(dòng)脈夾層均經(jīng)胸腹主動(dòng)脈CT血管造影確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往肝硬化病史，肝臟手術(shù)史或慢性肝臟病病史，合并重癥肝炎。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)(審批號(hào)：2021臨審字第027號(hào))，并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2100045032)。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 手術(shù)采用常規(guī)胸部正中切口，動(dòng)脈插管采用單純股動(dòng)脈或股動(dòng)脈及右側(cè)腋動(dòng)脈單泵雙管，右心房插腔房管建立體外循環(huán)，深低溫停循環(huán)患者采用選擇性順行腦灌注，大部分患者采用雙側(cè)腦灌注。術(shù)中監(jiān)測(cè)腦氧飽和度。其中深低溫停循環(huán)患者103例，中低溫體外循環(huán)患者53例；單純升主動(dòng)脈置換患者30例，升主動(dòng)脈+主動(dòng)脈半弓置換患者20例，單純Bentall手術(shù)患者20例，David手術(shù)患者2例，升主動(dòng)脈置換/Bentall手術(shù)+全弓置換+象鼻手術(shù)患者79例，去分支雜交手術(shù)患者5例；同期冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)12例。

1.2.2 觀(guān)察指標(biāo) 記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、術(shù)前谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)水平等術(shù)前指標(biāo)及術(shù)中、術(shù)后相關(guān)指標(biāo)，記錄術(shù)后并發(fā)癥(腦卒中、急性腎損傷、低氧血癥、再次氣管插管、再次開(kāi)胸止血)。

本研究結(jié)合多項(xiàng)研究結(jié)果[6-7]，采用終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分來(lái)評(píng)估患者術(shù)后肝功能，MELD=3.8×ln[膽紅素(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[肌酐(mg/dl)]+6.4×(病因：膽汁性或酒精性0，其他1)，將評(píng)分臨界點(diǎn)設(shè)為15分?；颊咝g(shù)后早期(7 d內(nèi))每天根據(jù)測(cè)得指標(biāo)計(jì)算MELD評(píng)分，取最高分，35例患者M(jìn)ELD評(píng)分≥15分為HD組，121例患者M(jìn)ELD評(píng)分<15分為非HD組。

1.2.3 相關(guān)定義 急診手術(shù)指患者從入院到接受手術(shù)治療時(shí)間在24 h內(nèi)。采用2005年急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)修訂的急性腎損傷診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：48 h內(nèi)血清肌酐上升≥26.4 μmol/L或較基礎(chǔ)值(術(shù)前最近1次血肌酐值)增幅≥50%和(或)尿量<0.5 ml·kg-1·h-1達(dá)6 h[8-9]。術(shù)后低氧血癥定義為到達(dá)監(jiān)護(hù)室6 h后動(dòng)脈血氧分壓/吸入氧濃度<200 mmHg[10]。術(shù)后腦卒中：經(jīng)影像學(xué)檢查和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評(píng)判診斷的永久性的神經(jīng)系統(tǒng)功能不全。術(shù)中正性肌力藥物使用是指術(shù)中應(yīng)用多巴胺、腎上腺素、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素等藥物持續(xù)泵入大于30 min[4]。

1.3 隨訪(fǎng)

所有患者于出院后2年內(nèi)接受電話(huà)或門(mén)診隨訪(fǎng)，分別在術(shù)后1、6、12、18和24個(gè)月隨訪(fǎng)，記錄患者死亡情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

本研究共納入156例患者，其中35例(22.4%)術(shù)后出現(xiàn)HD，院內(nèi)死亡7例(20.0%)；121例(77.6%)術(shù)后未出現(xiàn)HD，院內(nèi)死亡6例(5.0%)。全組院內(nèi)總病死率為8.3%(13/156)，死因?yàn)榇蟪鲅?例，多器官功能衰竭8例，腦卒中1例，嚴(yán)重感染性休克2例。

2.1 兩組術(shù)前資料比較

兩組患者在年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)指數(shù)、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病病史、吸煙史、術(shù)前MELD評(píng)分、紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)、腹腔干動(dòng)脈受累、是否為急診手術(shù)等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。但術(shù)前血肌酐、ALT、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體水平及EuroSCORE評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層患者術(shù)前臨床資料比較

2.2 兩組術(shù)中、術(shù)后資料比較

兩組患者在體外循環(huán)時(shí)間、是否行主動(dòng)脈弓置換、紅細(xì)胞輸注量等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。并且，HD組患者的術(shù)后急性腎損傷(34.3%比13.2%)、術(shù)后低氧血癥(37.1%比20.7%)等并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于非HD組，機(jī)械通氣時(shí)間、ICU滯留時(shí)間及院內(nèi)死亡率也明顯高于非HD組(均為P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層患者術(shù)中及術(shù)后資料比較

2.3 術(shù)后HD的多因素分析

將單因素分析結(jié)果中的危險(xiǎn)因素作為自變量進(jìn)行多因素非條件logistic回歸分析。結(jié)果顯示，術(shù)前ALT水平升高(OR=1.244，95%CI：1.100～1.406，P=0.001)、體外循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)(OR=1.104，95%CI：1.041～1.170，P=0.001)和術(shù)中及術(shù)后24 h紅細(xì)胞輸注量增加(OR=4.717，95%CI：2.278～9.767，P=0.000)是急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層術(shù)后HD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層患者術(shù)后HD的多因素分析

2.4 危險(xiǎn)因素對(duì)術(shù)后HD的預(yù)測(cè)作用

ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示，聯(lián)合預(yù)測(cè)因子Pre(AUC=0.927，95%CI：0.876～0.978，P=0.000)對(duì)術(shù)后HD的預(yù)測(cè)作用分別高于術(shù)前ALT水平(AUC=0.756，95%CI：0.652～0.861，P=0.000)、體外循環(huán)時(shí)間(AUC=0.781，95%CI：0.687～0.876，P=0.000)和術(shù)中及術(shù)后24 h紅細(xì)胞輸注量(AUC=0.830，95%CI：0.753～0.907，P=0.000)，見(jiàn)圖1、表4。

表4 各預(yù)測(cè)因子及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的敏感度和特異度

圖1 各危險(xiǎn)因素對(duì)術(shù)后HD預(yù)測(cè)作用的ROC曲線(xiàn)

2.5 住院早期和出院后近中期隨訪(fǎng)

HD組患者住院早期死亡率明顯高于非HD組患者(20.0%比5.0%，χ2=8.040，P=0.005)。順利出院患者隨訪(fǎng)2年，失訪(fǎng)率9.1%，平均隨訪(fǎng)(22.9±3.2)個(gè)月。HD組和非HD組隨訪(fǎng)期間分別死亡4例和3例，HD組患者近中期死亡率高于非HD組(14.3%比2.6%，Log-rankP=0.009)，見(jiàn)圖2。

圖2 兩組患者術(shù)后2年Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

3 討論

主動(dòng)脈夾層是心血管外科最為兇險(xiǎn)的疾病，其并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率仍是心臟外科手術(shù)中最高的，其中術(shù)后HD的發(fā)生明顯增加了圍術(shù)期死亡率[11]，檢索國(guó)內(nèi)外資料關(guān)于Stanford A型主動(dòng)脈夾層術(shù)后HD的文獻(xiàn)較少，因此，分析夾層術(shù)后HD的危險(xiǎn)因素，預(yù)防、減少術(shù)后HD的發(fā)生，意義重大。

目前臨床上有多種HD分級(jí)方法[12-13]，我們結(jié)合Zhou等[6]及國(guó)內(nèi)其他相關(guān)文獻(xiàn)將MELD評(píng)分≥15分定義為術(shù)后HD。本研究得出，Stanford A型主動(dòng)脈夾層術(shù)后HD的發(fā)生率為22.4%，本組發(fā)生HD患者的圍術(shù)期死亡率為20.0%。綜合本研究及目前國(guó)內(nèi)外其他相關(guān)研究，夾層術(shù)后HD患者的住院期間早期死亡率明顯高于總的圍術(shù)期死亡水平，且近中期隨訪(fǎng)死亡率明顯高于未發(fā)生HD患者。

本研究還證實(shí)，術(shù)前ALT水平升高、體外循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)和術(shù)中及術(shù)后24 h紅細(xì)胞輸注量增加是急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層患者術(shù)后發(fā)生HD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

多數(shù)急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層患者會(huì)出現(xiàn)腹主動(dòng)脈及其重要分支受累的情況，這可導(dǎo)致肝臟、胃腸道等重要腹腔臟器血供不足[14]；夾層剝離導(dǎo)致的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，以及心包壓塞的發(fā)生，也會(huì)導(dǎo)致肝功能缺血性受損[15]。夾層患者全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的發(fā)生也會(huì)引起肝細(xì)胞的損害，導(dǎo)致患者術(shù)前即出現(xiàn)肝功能損傷。因此，對(duì)急性主動(dòng)脈夾層患者應(yīng)盡量縮短術(shù)前肝臟缺血時(shí)間。術(shù)前轉(zhuǎn)氨酶升高的患者及時(shí)應(yīng)用保肝藥物，條件允許，盡可能在術(shù)前準(zhǔn)備中予以保肝治療。

體外循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)是心臟手術(shù)后多器官功能損傷的危險(xiǎn)因素，甚至導(dǎo)致死亡率的增加[16-17]。體外循環(huán)過(guò)程中發(fā)生SIRS，多種炎癥因子激活[18]，可引起肝臟損傷，血液有形成分破壞，微小血栓、氣栓等都會(huì)導(dǎo)致肝臟毛細(xì)血管網(wǎng)栓塞，加重肝細(xì)胞損害[19]。體外循環(huán)是一種控制性休克狀態(tài)，長(zhǎng)時(shí)間的低流量及非搏動(dòng)性灌注會(huì)引起肝細(xì)胞的損傷[20]。Stanford A型主動(dòng)脈夾層手術(shù)體外循環(huán)甚至深低溫停循環(huán)不可避免，我們應(yīng)盡量縮短體外循環(huán)時(shí)間和深低溫停循環(huán)時(shí)間，圍術(shù)期可應(yīng)用抑制炎癥反應(yīng)的藥物如烏司他丁，抑制體內(nèi)彈性蛋白酶的升高，減輕SIRS帶來(lái)的肝細(xì)胞損傷。

心臟外科的用血量在總的用血量中占比可達(dá)50%以上，位居外科之首[21]。許多研究都證實(shí)了心臟術(shù)后的輸血與多個(gè)臟器功能不全相關(guān)[10， 17]。短時(shí)間內(nèi)大量輸注庫(kù)存血，會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞的直接損傷和肝細(xì)胞自身免疫保護(hù)機(jī)制的改變，可引起機(jī)體凝血機(jī)制和內(nèi)環(huán)境的紊亂，影響肝細(xì)胞的供血及代謝[22]，導(dǎo)致出血增加。因此圍術(shù)期加強(qiáng)血液保護(hù)，減少出血。術(shù)前準(zhǔn)備適量的血小板及冷沉淀，條件允許可以術(shù)前自體血儲(chǔ)備，避免血液過(guò)度稀釋?zhuān)M量使用自體血液回收裝置。

綜上所述，急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層病情復(fù)雜，圍術(shù)期臟器功能不全發(fā)生率相對(duì)較高，HD一旦發(fā)生，死亡率就會(huì)明顯增加。因此，圍術(shù)期盡量縮短術(shù)前肝臟缺血時(shí)間，盡早手術(shù)重建主動(dòng)脈，恢復(fù)臟器血供；盡量縮短體外循環(huán)時(shí)間；采取積極的血液保護(hù)措施；術(shù)前出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高患者圍術(shù)期避免應(yīng)用肝損傷藥物，適當(dāng)應(yīng)用保肝藥物及抗炎癥反應(yīng)藥物。以此來(lái)避免或減輕夾層術(shù)后肝損傷的發(fā)生，改善患者早中期預(yù)后。本研究也有一定的局限性，一是樣本來(lái)自單中心且樣本數(shù)量偏少，下一步可聯(lián)合多中心大樣本研究。二是隨訪(fǎng)時(shí)間較短，且缺乏部分隨訪(fǎng)資料如隨訪(fǎng)期間并發(fā)癥及死亡原因分析等，因此遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)結(jié)果有待進(jìn)一步研究，且需加強(qiáng)隨訪(fǎng)資料的完善。

利益沖突：無(wú)